体外受精－胚胎移植长方案降调节过程中多卵泡发育-医联

主诉病史

患者， 35 岁，继发不孕 4 年于 2016 年 1 月 25 日就诊于本院。患者平素月经不规律，经期 3～4 天，周期 30～45 天，量少，无痛经，既往体健。自然周期监测示双侧卵巢内各有窦卵泡 12～13 个。男方梗阻性无精子症，拟行卵母细胞胞浆内单精子注射－胚胎移植( ICSI-ET) 助孕治疗，方案采用黄体中期促性腺激素释放激素激动剂( GnＲH-a) 短效长方案降调节助孕。2016 年1 月26 日( 月经周期第20 天) 阴道B 超检查示:子宫内膜厚 11 mm，形态 A－，左侧卵巢可见小卵泡 20 个，右侧卵巢内可见小卵泡13 个。2016 年2 月6 日( 月经周期第3 天) 给予去氧孕烯－炔雌醇( 妈富隆) 每日 1 片，连服 21 天，于服用妈富隆第 18 天开始降调节，

查体辅查

当天( 2 月 23 日) 阴道 B 超检查提示: 内膜厚 7 mm， B 型，双侧卵巢均可见 12 个窦卵泡。给予 GnＲH-a( 曲普瑞林) 0. 1 mg/d，皮下注射，共 9 天。降调节 8 天后( 3 月 2 日) 阴道 B 超监测示: 内膜厚 6 mm，右侧卵巢内可见 1 个直径 21 mm、 5 个直径 18～20 mm、 1 个直径 15 mm 的 7 个卵泡;左侧卵巢内可见 1 个直径 20 mm、 3 个直径 17～ 19 mm、 1 个直径 16 mm 及 1 个直径 14 mm 的 6 个卵泡。当天激素水平检测: 雌二醇( E2) 13728. 66 pmol/L，孕酮( P) 4. 44 nmol/L，黄体生成激素 ( LH) 17. 5 U/L，考虑降调节过程中出现窦卵泡发育，调整用药方案，给予氯米芬 50 mg，口服每日1 次，连服2 天，联合注射用重组人促卵泡激素 Gonal-F( 果纳芬) 150 U 肌内注射 1 次促排卵治疗。促排卵 1 天后，阴道 B 超监测示: 内膜厚 7 mm，内膜回声转强，右侧卵巢内可见 6 个直径 18～ 22 mm 和 1 个直径 17 mm 的共 7 个卵泡，左侧卵巢内可见5 个直径 18～20 mm 和 1 个直径 17 mm 的共 6 个卵泡，当天激素水平检测 : E2 13856. 76 pmol/L，P 6. 02 nmol/L，LH 20. 2 U/L，结合卵泡大小及雌激素水平，考虑卵泡成熟。与患者及其家属沟通，告知可以考虑尝试取卵，但有可能回收不到卵母细胞的风险。患者于 3 月 4 日 21 时 40 分注射绒促性素( HCG) 2000 U 及注射用重组人绒促性素( 艾泽) 250 μg，36 小时后取卵，共获卵 8 枚，其中成熟卵母细胞( MII 期) 8 枚，行卵细胞质内单精子注射( ICSI) 后胞质内出现两个原核( 2PN) 的合子 8 枚，第 3 天有 6 枚可利用的 2～3 级胚胎，因为本周期内膜与胚胎不同步，故冷冻胚胎。

诊断处理

2016 年4 月患者拟行解冻胚胎移植手术，于月经第3 天开始服用戊酸雌二醇( 补佳乐) 每次 2 mg，口服每日 3 次，服用补佳乐第 10 天阴道 B 超检查示: 内膜厚 6 mm， A 型，内膜较薄。另口服雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片( 芬吗通) 中雌二醇片每日 2 mg，内膜厚度 10 mm 时注射 HCG 6000 U 模拟内源性 LH 峰，同时给予黄体酮软胶囊( 安琪坦) ，每次 200 mg，每日 3 次，阴道给药，使内膜转化为分泌期， 3 天后解冻胚胎并移植 3 枚胚胎，继续给予黄体酮软胶囊。胚胎移植后 14 天血 β-HCG 水平为 1308 U/L，移植后 36 天 B 超检查提示: 宫内单胎妊娠，可见心管搏动。目前患者已妊娠 16 周，胎儿发育符合孕周。

随访讨论

GnＲH-a 是将促性腺激素释放激素第 6 位和第 10 位氨基酸进行置换或去除而得到的一种9 肽或10 肽化合物，与GnＲH 受体的亲和力及生物效应明显增加。GnＲH-a 在作用的早期与垂体受体竞争结合，出现短暂的兴奋作用，它的短期效应与 GnＲH 非常相似，可诱导垂体释放大量的 LH 和 FSH 以及 GnＲH 受体的增加( 上调) ，随后 GnＲH-a 的持续作用，导致大部分的受体被占据并内移至细胞内，使垂体细胞表面的 GnＲH 受体明显丢失且得不到补充而缺乏 GnＲH 受体，因而垂体不能对内源性或外源性的 GnＲH 进一步发生反应，这样就使得血液循环中 FSH、LH 水平一过性升高5～7 天后开始下降，约 14 天内降低至基础值以下，呈药物去垂体状态，抑制垂体促性腺激素的合成和分泌，低水平的 FSH 和 LH 会导致卵泡发育的停滞并导致性激素水平下降达到去势水平，这是临床使用 GnＲH 激动剂的依据［1］。然而，本例患者在妈富隆周期第 18 天，监测双侧卵巢均可见12 个窦卵泡( 大小约3～6 mm) ，单纯使用 GnＲH-a 降调节药物 8 天后，而未使用促排卵药物之前已出现多个卵泡发育，阴道超声监测:两侧卵巢共有 13 个卵泡发育，卵泡较大，多数直径在 17～ 20 mm，同时当天激素水平示: E2 13728. 66 pmol/L， P 4. 44 nmol/L，LH 17. 5 U/L。考虑可能是黄体中期使用 GnＲH-a 初期的“火焰效应( flare up) ”导致黄体期多卵泡发育，由于本例患者卵泡发育快，当 GnＲH-a 产生垂体抑制作用时卵泡已经发育到足够大小，依赖低水平的 FSH 也可以继续发育成熟，由于平均每成熟卵泡分泌 E2 水平为 732 ～ 1098 pmol/L ( 200～300 pg/ml) ，结合卵泡大小及 E2 水平，考虑使用较低剂量果纳芬( 每日 150 U) 促排卵1 天，同时患者血 LH 值较高，故给予氯米芬以抑制 LH 峰［2， 3 ］。因此，本例患者主要使用 GnＲH-a 降调节过程中因初期的 “火焰效应”导致黄体期多卵泡发育，因患者就诊后发现合并多囊卵巢综合征( 自然周期监测示双侧卵巢内各有窦卵泡12～ 13 个，平素月经不规律，周期 30～45 天，量少) ，考虑可能与卵泡发育所需促卵泡生成素水平的阈值较低有关，而 GnＲH-a 起始的“火焰效应”作用提高血清FSH 水平并延长FSH 阈值窗时间，有利于获得多卵泡发育和成熟。