自 1957 年由法国 Jean Sterne 教授首次临床应用至今，二甲双胍走过了整整 60 载风雨洗礼。它历经曲折、久经考验已然成为了当今世界范围内 2 型糖尿病降糖治疗的基石。 二甲双胍被国内外重要学术机构如 ADA、AACE、EASD、IDF 以及中华医学会内分泌学分会等强烈推荐作为 2 型糖尿病治疗的一线、全程贯穿和基础治疗药物。 时至今日，对于二甲双胍的临床疗效、安全性以及作用机制的研究仍在进行，其应用价值不断被发掘。 与此同时，二甲双胍在近年来也被国人崇拜，甚至被冠以「神药」之名。 在二甲双胍临床应用的 60 周年之际，著名糖尿病领域杂志 Diabetologia 的总编 Sally M. Marshall 教授刊文，并委托专家学者团队撰写了一系列综述。回顾了二甲双胍从最初发现、被遗忘又被重新认识、深入研究，并登上 2 型糖尿病治疗方案之巅的光辉历史。 本文带你一起回顾二甲双胍临床应用的 60 年。 前世今生 中世纪：法国人使用紫丁香（又称山羊豆）来治疗多尿症。 19 世纪：发现山羊豆中富含可以降低血糖的胍类，鉴定并合成了胍类制剂。 1918 年：动物实验发现胍类可以降低血糖。 1922 年：合成二甲双胍，同年，加拿大班廷教授（1891～1941）发现了胰岛素。 1926 年～1929 年：人体和动物实验证明山羊豆碱和十烷双胍可以降低血糖。动物实验证明二甲双胍和其他双胍类可以降低血糖。 1930s：胍类衍生物开始用于糖尿病治疗，但因为其毒性和胰岛素的使用，其临床应用前景受到影响。 1944 年～1947 年：动物实验发现抗疟药氯胍可以降低血糖。 1949 年～1956 年：二甲双胍作为抗疟药并用于流感治疗，同时发现其潜在的降糖作用。学者研究胍类降糖药物。 1957 年：法国 Jean Sterne 教授 (1909～1997) 首次将二甲双胍应用于糖尿病的临床治疗。 1958 年：二甲双胍在英国及其他欧洲国家用于糖尿病治疗。 1977 年～1980 年：苯乙双胍和丁双胍因乳酸性酸中毒风险在大多数国家退市。 1994 年～1995 年：美国批准二甲双胍的临床应用。 2000 年～至今：2004 年，欧盟批准二甲双胍用于 10 岁以上儿童 2 型糖尿病的治疗。2005 年，IDF 推荐二甲双胍为 2 型糖尿病的最基础用药，其他指南也指出二甲双胍作为降糖药物的基石地位。2006～2008 年，ADA 和 EASD 明确了 2 型糖尿病患者在生活方式干预的同时，应使用二甲双胍作为起始治疗，二甲双胍作为一线用药并贯穿治疗全程。2008 年，UKPDS 随访结果显示二甲双胍可以持续降低心血管风险。2011 年，二甲双胍被纳入 WHO 基本药物示范目录。 2010～至今，CDS 确定二甲双胍为所有中国糖尿病患者的首选用药。ACP 向全美临床医师推荐二甲双胍作为糖尿病治疗的首选用药。  糖尿病中的应用 降糖效果 在 2  型糖尿病患者中二甲双胍通常可以降低糖化血红蛋白水平约 10～15 mmol/mol (1.0%～1.5%)。 副作用与禁忌证 常见的胃肠道副作用可以通过小剂量起始、逐渐加量，饭后或者与饭一起服用等方式来缓解，也可以改为缓释制剂。 最近一项系统性回顾研究显示二甲双胍导致乳酸性酸中毒的情况十分罕见。 而对于肾功能不全的患者，Meta  分析的结果表明，在 eGFR  低到 30 ml/min/1.73 m2  的慢性肾病患者中，仍可谨慎使用二甲双胍，但要注意评估肾功能，合理减量。 急性肾损伤的患者，存在乳酸性酸中毒的风险，因此，在急性肾损伤期间应短暂停药。 减重效果 Meta  分析显示与安慰剂相比，服用二甲双胍可使体重减轻 1.1 kg。与磺脲类增重 2～3 kg 相比，二甲双胍具有明显的优势。但与胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物和钠-葡萄糖共转运载体 2（SGLT2）抑制剂相比，二甲双胍并没有额外的减重优势。 与新型降糖药比较 目前来说，新药比二甲双胍昂贵，长期使用的安全性也不是很明确，因此它们通常作为 2 型糖尿病的二线或三线用药。随着数据和临床经验的积累，新型降糖药有可能取代二甲双胍的地位，成为 2  型糖尿病患者的一线治疗方案。 降糖机制 抑制肝脏糖异生和提高胰岛素敏感性。Rena  教授等在其综述中，探讨了二甲双胍对肝脏中线粒体功能和 AMPK  活性以及非依赖 AMPK  通路的作用机制。此外，还强调了最新关于二甲双胍对消化道的作用研究，例如，二甲双胍可以改变肠道糖代谢，通过肝-肠-脑的交互作用抑制肝糖产生，改变肠道菌群等。 1 型糖尿病 Livingstone  教授等在其综述中概括了二甲双胍在 1  型糖尿病中应用的临床研究，结果表明，二甲双胍虽不会对血糖控制有持续的改善，但可以减少胰岛素用量，减轻体重，并有可能降低 LDL-c 。 妊娠期糖尿病与糖尿病合并妊娠 Lindsay  和 Loeken  教授的综述探讨了二甲双胍在妊娠期糖尿病中的临床应用，证据显示二甲双胍在降低孕妇严重低血糖和体重增加风险方面，表现出了良好的安全性和有效性。 相反，对于 2  型糖尿病合并妊娠，二甲双胍的证据基础不强，而且观察性研究发现其可以增加先兆子痫的风险和围产期死亡率。 即使二甲双胍有可能用于治疗妊娠期糖尿病（而非糖尿病合并妊娠），但缺乏证据支持。 预防糖尿病 糖尿病预防项目（Diabetes Prevention Program, DPP）结果显示，在 2.8  年的随访中，相对于安慰剂，二甲双胍可以降低 31%  的糖尿病发病率，在超过 10  年和 15  年后依旧可以观察到二甲双胍降低糖尿病发病风险 (降低 18% )。 糖尿病以外的应用 心血管获益 二甲双胍降低不良心血管事件（Metformin VascularAdverse Lesions, REMOVAL）研究的结果提示，其除了短期降低糖化血红蛋白外，可能还具有减慢动脉粥样硬化进展的作用。 Griffin  教授等的 Meta  分析研究了二甲双胍与心血管疾病风险的相关性，发现二甲双胍可以降低最高 16%  的全因死亡率，但也会增加最高 48%  的中风风险。但是，作者也指出在分析时应当注意很多研究的局限性，包括研究偏倚、样本太小等。 多囊卵巢综合征（PCOS） PCOS 的代谢紊乱，包括胰岛素抵抗、糖耐量受损和 2  型糖尿病。二甲双胍可以改善其代谢紊乱，但对其他并发症作用有限。大型前瞻性临床试验的开展对于明确二甲双胍是否真正有益于 PCOS 十分必要。 衰老 Valencia 教授等在综述中概括了二甲双胍不依赖血糖调节减缓衰老进程的潜在机制。例如，二甲双胍可以通过抗炎、抗活性氧等防止 DNA 损伤，可以抑制神经酰胺减少老年人肌母细胞数目的作用，改善组织功能。二甲双胍延缓衰老的作用机制仍需要进一步探索。 肿瘤 流行病学研究提供了二甲双胍可以降低肿瘤发病率与死亡率的证据。Heckman-Stoddard 教授等在其综述中阐述了二甲双胍对肿瘤预防和治疗的潜在作用。机制方面主要涉及两条通路：（1）间接通路，通过降低胰岛素，因为高胰岛素血症有促进肿瘤增殖的作用；（2）直接通路，通过抑制电子传递链 NADH 脱氢酶复合体，降低肿瘤细胞的能量消耗。在这个领域，目前有一些正在进行中的临床试验。 总结 二甲双胍不仅在 2 型糖尿病治疗中发挥举足轻重的作用，在 1 型糖尿病、妊娠期糖尿病、PCOS、衰老和肿瘤方面也有着潜在的应用价值。 但目前尚缺乏强烈的证据支持，这可能会影响到二甲双胍的权威地位，特别是现在其他降糖新药已经被快速地引进市场。 尽管如此，目前二甲双胍依旧是最有效、最安全、性价比最高的首选药物之一，期待在接下来的又一个 60 年，有更多的研究出现，完善二甲双胍在多种疾病治疗中明确有效的证据。