2013年5月14日，好莱坞知名影星安吉丽娜·朱莉通过《纽约时报》发表文章《我的医疗选择》，向外界透露为降低患乳腺癌风险，她已完成预防性乳腺切除手术。消息一出，轰动了整个医学界。她为什么切除双乳乳腺？肿瘤真的会遗传吗？ 首先，我们先了解两个概念：“肿瘤”和“遗传”。 肿瘤是机体在各种致瘤因子作用下，局部组织的细胞基因突变或者调控失常，导致细胞异常增生而形成新生物。 遗传是指亲代和子代之间存在某些性状的相似，而且亲代的特点在子代身上表现出来。 肿瘤发生的影响因素包括环境因素和遗传因素，若导致肿瘤发生的基因突变位于生殖细胞，这种突变是可以遗传的，该突变导致的肿瘤称为遗传性肿瘤； 如果基因突变发生在个体生长发育的过程中，即导致肿瘤发生的基因突变位于体细胞，那么该突变引起的肿瘤是不遗传的。 遗产性肿瘤分为单基因遗传和多基因遗传， 单基因遗传病是指由于单个基因的突变而引起的肿瘤，符合孟德尔遗传病，如家族性甲状腺髓样癌和家族性颈动脉体瘤等。 多基因遗传病是遗传信息通过两对以上基因突变后共同促进肿瘤发生、发展，最终导致肿瘤发生。 乳腺癌在女性恶性肿瘤中排名第一，其易感基因较多。 1990年，研究者发现了与遗传性乳腺癌相关的基因BRCA1； 1994年，又发现另一基因BRCA2，其中BRCA1和BRCA2的胚系突变最常见，携带这两个基因致病性突变的女性发生乳腺癌和卵巢癌的风险较普通人群明显增高。 安吉丽娜·朱莉的母亲与癌症勇敢的搏斗了十年，但不幸的是56岁时死于卵巢癌。医生测试出朱莉携带一个“缺陷基因”BRCA1，该基因是由她母亲遗传给她的。 作为BRCA基因携带者，朱莉50岁后乳腺癌发病风险为33-50%，70岁后乳腺癌发病风险为56-87%，70岁后卵巢癌发病风险为27-44%[1]。 目前还没有药物有效阻止这种进程发生， 为了预防可能的风险，朱莉决定行预防性的双侧乳腺切除术，术后患乳腺癌几率理论上由87%降为5%以下。 朱莉的医疗选择提示大家，预防性切除实体组织成为阻断单基因遗传性肿瘤发生发展的一种有效的方法。 近几年来，随着基因二代测序技术的普及和成本的降低，越来越多的头颈肿瘤的致病基因和致病模式被发现，本文针对目前大家关注的问题简单做一阐述。 1 头颈部遗传性肿瘤到底有哪些？ 1、头颈部副神经节瘤： 副神经节瘤是指体内散在分布的，与交感或副交感神经有联系的嗜铬或非嗜铬的神经上皮样细胞团，是一类起源于神经嵴细胞的神经内分泌肿瘤，主要分布于头颈、纵隔、肾上腺、马尾及腹膜后等有副神经节聚集的部位，临床上较为少见。 头颈部副神经节瘤通常与副交感神经系统相关，占全身肿瘤的0.012%，占头颈部肿瘤的0.6%，好发于颈动脉体、颈静脉窝、鼓室和迷走神经等部位，其中发生于颈动脉体的颈动脉体瘤是头颈部最常见的副神经节瘤。 头颈部副神经节瘤可分为遗传性与散发性，其中30％为遗传性副神经节瘤。 2、多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1）： 以发生甲状旁腺瘤、胃肠道肿瘤、胰腺肿瘤和垂体瘤为特征的由MEN1基因突变所导致的一种常染色体显性遗传肿瘤综合征，具有极高的外显率，其临床表现多样化。 3、多发性内分泌腺瘤病2型（MEN2）： 是一种常染色体显性遗传性疾病，定位于人类染色体lOql1.2的RET基因突变是其发病的遗传学基础，其发病率高于多发性内分泌腺瘤病1型。 根据不同的临床表现，MEN2型主要包括MEN2A、MEN2B和家族性甲状腺髓样癌三种类型。 MEN2A型的特点为甲状腺髓样癌、肾上腺嗜铬细胞瘤和甲状旁腺瘤或增生, 并可伴新生儿巨结肠或苔藓淀粉样变，其中以甲状腺髓样癌为主要临床表现。 MEN2B型的特点为甲状腺髓样癌伴或不伴肾上腺嗜铬细胞瘤, 尚有口腔和胃肠多发黏膜神经瘤, 或类马凡综合征体形，即身材瘦高，四肢细长，突额，唇及内眼睑不规则增厚等典型表现。 家族性甲状腺髓样癌不合并其他病变，是起源于甲状腺滤泡旁细胞的一种恶性肿瘤。 4、家族性甲状旁腺功能亢进： 遗传性甲旁亢属于原发性甲旁亢的范畴，根据临床表现差异，分为家族性多发性内分泌腺瘤1型，家族性多发性内分泌腺瘤2型，家族性甲状旁腺功能亢进症-颌骨肿瘤综合征和家族性孤立性原发性甲状旁腺功能亢进症等。 多发性内分泌腺瘤1型和2型上文中已经叙述，在此不再赘述。 家族性孤立性原发性甲状旁腺功能亢进为常染色体隐性遗传，甲状旁腺的病变表现不一，可为腺瘤或增生，对于该病是否独立于其他上述三种类型尚有争议。甲状旁腺功能亢进-颌骨肿瘤(HPT-JT)综合征为常染色体显性遗传性综合征，主要表现为甲旁亢、颌骨肿瘤，有的病人表现为肾脏肿瘤。 5、遗传相关的甲状腺非髓样癌类型： 甲状腺非髓样癌起源于甲状腺滤泡细胞，包括乳头状癌、滤泡状癌、未分化癌，约占甲状腺癌的90％以上[2]。 在甲状腺非髓样癌中，家族性占3％～10％，临床工作者对具有遗传倾向的相关甲状腺非髓样癌疾病进行分类，其中包括家族遗传性甲状腺肿瘤综合征和家族性甲状腺非髓样癌两大类，家族遗传性肿瘤综合征包括Gardner综合征、Cowden病、Carney联合体、Werner综合征等。 家族性甲状腺非髓样癌是指家族一级亲属中有2人或2人以上患有甲状腺非髓样癌，并排除其它已知的相关家族遗传性肿瘤综合征和共同的甲状腺癌危险因素暴露史，危险因素包括颈部辐射和碘缺乏等。 6、I型神经纤维瘤病： 属于多发性神经纤维瘤的一种类型，为起源于神经嵴细胞分化异常而导致的多系统损害的一种常染色体显性遗传病，其临床表现复杂，病程发展缓慢。 关于头颈部的神经纤维瘤报道并不多见，多发生于三叉神经、面神经和颈部皮神经，表现为单发或多发的皮下结节样肿物，生长缓慢，边界不清，形状不规则，可导致颌面部严重畸形和功能障碍。 7、II型神经纤维瘤病： 常染色体显性遗传病，神经纤维瘤病Ⅱ型90%以上主要表现为双侧第Ⅷ颅神经雪旺细胞瘤[3]，故亦称双侧听神经瘤, 该病也可伴有其它颅神经和脊神经根或末梢神经雪旺细胞瘤、胶质瘤、脑膜瘤、室管膜瘤、晶状体后囊混浊斑、皮肤咖啡色斑, 又称为遗传性双侧前庭神经雪旺细胞瘤综合征。国内尚无NF2的流行病学研究，据国外报道NF2发病率约1／33 000—1／40000[4]。 8、家族性鼻咽癌： 众所周知，鼻咽癌是我国南方地区常见的恶性肿瘤，具有显著的地区聚集性。大量的流行病学调查资料表明，鼻咽癌发生与EB病毒，家族遗传因素及环境因素等有关，鼻咽癌的发生是多基因、多因素和多阶段相互作用的结果。 9、头颈部鳞状细胞癌 ： 全球第六大常见恶性肿瘤，发病率约为14／10万，占全身恶性肿瘤的16％～ 40％。头颈部鳞状细胞癌多呈散发性，但最近研究发现口腔鳞状细胞癌可呈家族性显性遗传。对于头颈部鳞癌患者的一级亲属和家族中其他成员患有上呼吸道和下消化道鳞癌的风险比正常人高3.5和14.6倍。 2 也可以像朱莉一样进行预防性切除吗? 北京同仁医院多发性内分泌瘤综合诊治和研究中心的课题组对多发性内分泌腺瘤病进行了系统的调查研究[5]，目前收集的家系达到25个，对这些家系都完成了基因检测和长期追踪随访。 其中一家系患儿2年前在外院行彩超检查发现甲状腺多发结节，其母亲及外婆均为甲状腺髓样癌患者，在我院行基因检查均提示携带C634F基因变异。 根据2009年ATA指南推荐的此类家系突变基因携带者的预防性切除年龄为尽量在5岁之前，而在国内还缺乏有效的临床数据支持此突变预防切除的合适年龄。 经过基因检测、超声和血液的生化指标检查，考虑该名携带者已经处于恶变为髓样癌的风险之中。 在和家属充分沟通和知情同意后，于2015年进行了甲状腺预防性切除，术后病理考虑为C细胞肿瘤性增生，接近原位癌。 所以我们相信随着中国临床工作者对遗传性肿瘤的不断认识深入，越来越多的中国人数据将会积累，可以在未来更好地指导我国患者的治疗。 3 头颈肿瘤外科医生，任重而道远 随着基因二代测序技术的日臻成熟和费用不断下降，很多肿瘤的遗传背景将会被慢慢揭开其神秘的面纱。 作为一名头颈肿瘤外科大夫，要认识遗传性肿瘤的特殊性，其临床特点表现为，可遗传性，医生不仅要治疗患者个体的肿瘤，还要注意家族患者的筛查，区分正常人，基因携带者和未被发现的患者。 对于携带者，根据突变位点的风险高低，才可以确定严密观察还是预防切除。现在医学发展不仅可以预防切除，还可以在胚胎前期进行基因检查，筛查出健康的受精卵，这样可以彻底阻断单基因的遗传性肿瘤的发生。 头颈外科除了手术，要掌握知晓这些最新的技术，把最适合的方法用在自己的患者身上。