急性早幼粒细胞白血病（APL）在儿童急性髓系白血病（AML）中占 5%～10%，其具有诊断意义的基因转位为 t（15，17）（q22，q21），由此形成的融合基因为 PML-RARA。 采用全反式维甲酸及蒽环类药物治疗，能使儿童 APL 的完全缓解率（CR）达 90% 以上，其 10 年无事件生存率（EFS）达 76% 以上。总体而言，儿童 APL 的预后相当不错。 但据 Batton 教授等的研究显示：约有 17%～27% 的儿童 APL 患者会出现复发的情况，目前对于此类复发性 APL 患者的治疗仍然存在一定的挑战。近来，多伦多大学的 Abla 教授等撰写了一篇关于儿童复发/难治 APL 的指南，旨在加深对儿童复发/难治 APL 的理解，并规范其治疗。该文章发表在近期的 British Journal of Haematology 杂志上。 文章要点 1. 对于既往未应用过三氧化二砷（ATO）治疗的复发性 APL 患者而言，如果其出现复发的时间较晚（>18 月）或特别晚（>36 月），应当首选 ATO/ATRA+GO 进行再诱导，然后采用 ATO 进行巩固治疗，可无需进行 HSCT 治疗。 2. 对于既往未应用 ATO 治疗的早期复发（<18 月）的儿童 APL 患者，或者既往应用过 ATO 治疗并出现复发的 APL 患者而言，并且 PML-RARA 融合基因在 4 次化疗后变为阴性。这类患者推荐应用 Auto-HSCT 进行巩固治疗。 3. 对于原发性难治性儿童 APL 患者、既往应用过 ATO 治疗并早期复发的 APL 患者、二次或多次复发并且在 4 个化疗周期后仍出现 PML-RARA 融合基因的 APL 患者而言，我们应当考虑应用 Allo-HSCT 治疗。 4. 复发性 APL 患者多具有较高的异质性，其治疗需要患者临床特征进行调整。 下面让我们来系统地学习一下吧！ 复发性 APL 可从两方面来定义：血液学复发是指骨髓中恶性早幼粒细胞比例 >5%；分子学复发则指行融合基因的 RT-PCR 检测时，再次出现 PML-RARA 融合基因阳性。 难治性 APL 则定义为：在诱导化疗结束后骨髓形态学检测中持续出现恶性早幼粒细胞，未达到完全缓解；或在巩固化疗结束后仍表现为 APL 的分子学或细胞遗传学标志物阳性。 哪些因素影响复发性 APL 的预后？ 在一项小样本（n = 24）的研究当中发现：对于儿童 APL 而言，从诊断 APL 到出现 APL 复发的时间间隔 <18 月时，其总体生存（OS）以及无事件生存（EFS）均较差，预后不佳。 在另外一项研究中，纳入 APL 病人 155 例，其中儿童 APL 患者 14 例，采用 ATO 治疗。结果显示：对于 ATO 治疗的 APL 患者而言，第一次完全缓解（CR1）持续时间 ≥ 18 月、巩固化疗后或骨髓移植后达到分子学完全缓解是预后较好的标志，有利于获得更好的 OS 以及无白血病生存（LFS）。 其它的一些研究显示： 第一次完全缓解持续时间 <12 月是复发性 APL 患者死亡率较高的影响因素之一； 前期就采用 ATO 治疗可能是 APL 预后不良的因素； 造血干细胞移植（HSCT）或巩固化疗后 PML-RARA 融合基因仍为阳性，是预后不良的因素。 复发性 APL，如何诱导治疗 1. 有效药物：三氧化二砷（ATO） 对于复发/难治 APL 患者，ATO 是极为有效的药物之一。 对于儿童复发性 APL 患者而言，以 ATO 为基础的挽救治疗并无大量的研究报道。 一项 I 期临床试验，纳入了 13 例儿童复发/难治 APL 患者，采用 ATO 单药治疗，结果显示：CR2 达到了 85%，效果较好。 2011 年 Ebinger 教授等的研究表明：采用 ATO 单药或联合 ATRA 治疗儿童复发性 APL 患者，能获得长期的分子学缓解。 2012 年 Au 教授等进行了一项研究，纳入了 4 例儿童复发性 APL 患者，其治疗方案如下：再诱导治疗阶段，4 例患者均采用 ATRA/ATO。巩固治疗阶段，其中 3 例仍采用 ATRA/ATO 治疗，另 1 例采用阿糖胞苷/去甲柔红霉素。并均采用 ATRA/ATO 维持治疗 2 年。结果发现：在随访 122 月时，所有 4 例患者均处于分子学完全缓解，疗效可谓相当可观。 另外，有一项研究显示：ATRA 联合小剂量的抗代谢药治疗复发性 APL 患者，也可获得较好的疗效。 2. 有前景药物：吉妥单抗 吉妥单抗（GO）是人源化抗 CD33 单克隆抗体，有多项研究涉及吉妥单抗治疗复发性 APL。 在非 APL 儿童患者当中，采用 GO 治疗已经获得较为鼓舞的结果，但在儿童 APL 患者当中相关研究较少。 2012 年 Inoue 教授等的研究显示：GO 联合 ATRA 可诱导复发性 APL 儿童患者达到持续的分子学缓解。GO 治疗的主要不良反应为肝小静脉闭塞病。 巩固治疗 对于成人复发性 APL 患者而言，采用 ATO 诱导达到二次完全缓解后，下一阶段则应开始巩固治疗。在复发性 APL 患者巩固治疗方面，目前对于其最佳治疗方案尚无定论，存在一定争议。 主要的巩固治疗包括有： ATO±GO±ATRA； 化疗； HSCT（自体或异体 HSCT）。 确定何种方案为此类患者的最佳治疗方案主要取决于患者的年龄/体能状态、首次完全缓解持续时间、之前是否使用 ATO 治疗、是否有骨髓移植供者以及微小残留病灶情况等。此外，巩固治疗后分子学反应对其最终治疗具有指导意义。 HSCT 治疗儿童复发性 APL 患者的大型研究并不多，目前公布的生存相关数据大多来自一些回顾性研究，具体情况见下文。 Auto-HSCT 方面，2008 年 Termuhlen 教授等的研究纳入 5 例儿童复发性 APL 患者（3～18 岁），接受 Auto-HSCT 治疗。结果显示：其 2 年 OS 达 100%，2 年 EFS 达 100%，2 年内移植相关死亡率为 0%。 另外，2008 年 Dvorak 教授等的研究纳入 11 例儿童复发性 APL 患者（2～18 岁），接受 Auto-HSCT 治疗。结果显示：5 年 OS 达 82%，5 年 EFS 达 73%，3 年内移植相关死亡率（TRM）为 0%。由此可见，Auto-HSCT 治疗儿童复发性 APL 患者疗效不错，且几无移植相关死亡率。 Allo-HSCT 方面，2004 年 Bourquin 等的研究纳入 12 例儿童复发性 APL 患者，接受 Allo-HSCT 治疗。结果显示：其 5 年 OS 为 73%，移植相关死亡率（TRM）为 27%。此外，2008 年 Dvorak 的研究纳入 21 例儿童复发性 APL 患者，接受 Allo-HSCT 治疗。结果显示：5 年 OS 为 76%，5 年 EFS 为 71%，3 年 TRM 为 19%。 通过比较以上数据发现：对于儿童复发性 APL 患者而言，Allo-HSCT 治疗的效果并不优于 Auto-HSCT 治疗，且移植相关死亡率明显高于 Auto-HSCT。专家一致认为：Allo-HSCT 仅仅适用于早期复发且之前应用过 ATO 治疗、原发性难治性 APL 以及 2 次或多次复发的 APL 患者等。