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幼儿Dent病
主诉 病史
患儿，男，l岁3个月，因“发现泡沫尿3个月余，尿检异常2 d'’入南京儿童医院。患儿约l岁起被发现小便泡沫多，无水肿、少尿，无肉眼血尿，无排尿哭闹，家长未予重视。入本院前2 d曾于当地医院就诊，尿分析示“尿蛋白2+”，遂至本院就诊，门诊拟“蛋白尿待查”收入院。病程中患儿精神可，无发热、咳嗽，无呕吐、腹泻，无皮疹，食纳睡眠可，小便量可，泡沫较多。既往史、个人史无异常。父母体健，非近亲结婚，外曾祖母有“。肾结石、肾癌”病史，已去世，祖母有“。肾结石、肾积水”病史，目前尚健在。 本研究已征得患儿家长同意，并获得南京市儿童医院伦理委员会批准。查体：体温正常，血压99／66 mmHg(1 mmHg=0．133 kPa)，体质量12．6 kg，身高82 Cnl。精神反应可，呼吸平稳，全身无水肿，无皮疹，浅表淋巴结未及肿大，咽无充血，颈软，心肺腹未见异 常，四肢活动可，无关节肿胀。
查体 辅查
辅助检查：血常规：WBC 3．46×109／I．，N 0．621，L 0．251，Hb100∥L，血小板181×109／L，C反应蛋白<8 m∥L。尿红细胞形态：尿蛋白2+，尿糖、红细胞计数阴性，WBC 74．4×109／L；尿蛋白三项：尿微量清蛋白335．00 mg／L，尿d．微球蛋白348 mg／L， 尿IgG 57．60 mg／L；尿蛋8／肌酐4．25。肝肾功能正常。血K4．57 mmoUL，血Ca 2．51 mmol／L，血P 1．47 mmoVL，均在正常范围。凝血常规、血细胞沉降率、传染病四项、自身抗体全套未见异常。体液免疫：IgG 7．06∥L，IgA<0．245 g／I．，IgM 0．879 g／L，补体C，／C。、抗“O”IE常。细胞免疫：T淋巴细胞59．57％，T辅助／诱导淋巴细胞32．57％，T抑制／杀伤淋巴细胞23．70％，自然杀伤细胞5．84％，B淋巴细胞31．47％。尿钙／肌酐0．369。中段尿培养阴性。泌尿系B超示双肾盂轻度分离，双肾散在增强小光点。心电图、胸片未见异常。患儿父母肝肾功能及血电解质、尿蛋白／ 肌酐及微量蛋白均阴性。 人院后完善相关检查，第3天患儿无『羽湿诱因出现发热，无咳嗽、流涕，查体咽红，考虑上呼吸道感染，卜清除感染灶，复查尿红细胞形态示尿蛋白2+，红细胞计数3．1 x 107／L，WBC 11．1×109／L；尿免化：尿微量清蛋白243．00 mg／L，尿α1微球蛋白317 mg／L，尿IgG 34．20 mg／L。
诊断 处理
初步诊断为：蛋白尿原因待查：系膜增生性肾小球肾炎?局灶节段性肾小球硬化?为协助诊断，感染控制后行经皮肾活检术，肾组织病理示：系膜增生性肾小球肾炎(轻度)，肾小管上皮细胞灶性颗粒样变性、部分扁平化，皮髓交界处可见肾小管灶性萎缩，可见蛋白管型。进一步于北京德易临床检验所、应用二代测序行全基因组检测，发现x染色体I：的CLCN5基因发生纯合突变，第1 909为碱基c突变为T，c．1909C>T，导致所编码的氨基酸在637为由精氨酸R突变为终止密码，P．R637X，造成蛋白翻泽提前终止，为已知致病的无义突变(图1A)；OCRLl基因未发生突变。患儿父亲CLCN5基因检测未发现突变(图lB)。患儿母亲CLCN5基因检测为该位点的杂合突变
随访 讨论
Dent病足一类以低分子量蛋白尿及高钙尿症为突出表现的肾小管性疾病，有明显家族性遗传倾向，发病机制与x连锁隐性遗传和基因突变有关。至今已证明有2个位于x染色体上的基因与Dent病有关，分别是CLCN5、OCRLl。目前将携带CLCN5基因突变的Dent病被命名为Dent病1型(OMIM#300009)，而携带OCRLl基因突变的Dent病被称为Dent病2型(OMIM# 300555)。 Dent病的临床诊断标准符合以下3条：(I)小分子量蛋白尿，即尿d。微球蛋白、B2微球蛋白、视黄醛结合蛋白(RBP)明显升高，至少高于正常上限5倍；小分子蛋白占尿中总蛋白的50％左右或以上；(2)高钙尿症，即尿钙／肌酐比>o．21或24 h尿钙>4 mg／kg；(3)至少有下列情况之一：肾钙化、肾石症、血尿、低磷血症、肾功能不全。有x连锁Fanconi综合征伴或不伴肾结石的病史优先考虑。若能检测到CLCN5基因突变并出现上述任何1条ll缶床表现就可确诊，检测到OCRLI基因突变，轻度智力障碍和亚临床白内障，诊断Dent病2型，而不诊断为Lowe综合征。本报道中患儿为男性，尿蛋白2+，尿仅．微球蛋白明显升高，尿钙／肌酐明显增加，>0．21，泌尿系彩超提示肾钙化，符合上述Dent病临床诊断标准中3条，结合患儿有家族史，需高度怀疑Dent病，随之基因检测结果亦提示患儿x染色体上的CLCN5基因发生纯合的无义突变，患儿母亲为携带者，进一步证实该患儿为Dent病1型患者。目前CLCN5基因突变的肾活检病例不多，但总体的光镜结果为进行性非特异性病变，包括肾小球玻璃样变性、肾小管细胞变性或萎缩，以及轻度间质纤维化，肾脏常有透明管型，部分肾脏的外髓质有钙化，可能为肾结石形成的前期表现。肾脏电镜结果未见近端小管细胞超微结构异常忙J。本报道中患儿肾组织病理表现为轻度系膜增生性肾小球肾炎，伴肾小管间质损害，肾小球、小管同时存在病变，可导致患儿的大量蛋白尿。2013年 Valina等报道1例Dent病1型患儿肾组织病理表现为局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)。CLC-5在肾小球中并无表达，故推测Dent病中肾小球损伤多为继发性，可能是通过megalin和 cubulin途径，肾小球滤过中许多蛋白如低分子量蛋白、清蛋白均为meg,ain配体，megalin的减少可导致配体排泄增加，诱发转化生长因子(TGF)一61表达增加；另一种途径可能是CLC-5缺陷，肾小管酸化功能受损，亚临床水、电解质丢失增加，诱发肾素-血 管紧张素-醛固酮系统(RAAS)系统活化所致。
发布于 18-08-17 10:32
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