主诉 病史

患者男性，28岁，头痛、发热20余天

查体 辅查

患者于1个月前开始无明显诱因逐渐出现头痛，主要为全头胀痛，程度一般，呈阵发性加剧，无头晕、恶心、呕吐、行走不稳、肢体乏力等症状，3天后出现低热，最高体温37.5℃，到当地卫生院就诊，考虑“上呼吸道感染”，给予一般对症处理后未见好转。 上述症状持续加重，于1周前到当地区医院就诊，查血常规示白细胞13g/L，脑电图轻度异常，考虑颅内感染，给予哌拉西林治疗后症状无好转。期间患者2次突发口吐白沫、双眼上翻、肢体抽搐，给予安定等镇静药物处理后症状好转，但患者头痛持续加剧，仍有低热并逐渐出现意识模糊，因“颅内感染”收治于本院

诊断 处理

入院后行腰椎穿刺术，测得脑脊液压力350 mmH2O，脑脊液隐球菌抗原阳性，墨汁染色：查见新型隐球菌，给予静脉滴注两性霉素B（AmB）脂质体逐日加量至150mg/d，联合口服氟胞嘧啶片1.5g 4次/d，静脉滴注氟康唑400mg/d，并予脱水降颅压、改善循环、营养神经及对症支持治疗。 经治疗后，患者体温恢复正常，头痛未继续加重，诉双眼视物模糊，反复腰椎穿刺仍可查见新型隐球菌，但当AmB脂质体从150mg/d继续加量时患者即出现全身皮肤黄染、瘙痒、胃口差、嗜睡等不适，无法继续加量。维持以上治疗方案5个月后患者脑脊液仍旧可查见新型隐球菌。 诊疗组经过分析认为该患者常规静脉给予AmB脂质体颅内的药物浓度达不到或者不足以维持有效杀菌浓度，但AmB脂质体150mg/d再加量时患者无法耐受性。为控制患者病情，诊疗组决定给予行AmB脂质体椎管内持续泵入给药。 选择腰3/4椎间隙，将引流管向头端置入20cm。为保持管口周围干燥，每隔24小时仔细换药（每日均有较多脑脊液外渗）。每次给药前先缓慢放出30～50mL脑脊液，再予AmB脂质体起始剂量0.5mg+5%葡萄糖盐水注射液30mL，持续泵入20h（除去4h缓慢引流脑脊液及换药时间），然后AmB脂质体逐日加量0.5mg。 当加量至2mg/24h患者出现双侧的动眼神经受损及左侧面神经受损的表现，考虑患者无法耐受该剂量，予以减量至1mg/24h，降低剂量后患者颅神经受损症状逐渐恢复，头痛好转，体温正常。 复查脑脊液示：白细胞（镜检）50m/L，潘氏试验阳性，蛋白定量754mg/L，墨汁染色未查见新型隐球菌。12月1日复查脑脊液示：白细胞30×10^9/L，潘氏试验阳性，蛋白定量293mg/L，墨汁染色未查见新型隐球菌，脑脊液隐球菌抗原阴性。予以拔除腰大池引流管，整个椎管内给药过程共给予AmB脂质体28mg。拔除腰大池引流管后连续6次脑脊液墨汁染色均为阴性，治愈出院，随访6个月未复发。 患者住院期间一共行30次脑脊液相关检查，其中第20～24次脑脊液是从腰大池引流管留取的标本，具体内容见下表。

随访 讨论

讨论 2010年美国感染病学会更新的隐球菌病处理临床实践指南（以下简称指南）建议对免疫功能正常的患者建议使用：注射用AmB去氧胆酸盐[0.7~1.0mg/（kg•d），静脉滴注]联合氟胞嘧啶[100mg/（kg•d），分4次口服]至少诱导治疗4周，然后开始氟康唑400mg/d巩固治疗8周。如果患者无法耐受AmB去氧胆酸盐，用AmB脂质体[3~4mg/（kg•d），静脉滴注]或AmB脂质复合体[5mg/（kg•d），静脉滴注]。 该患者当AmB脂质体加量至150mg/d后已经无法耐受加量，达不到目标剂量，由此可推测患者长达5个多月的治疗中脑脊液的AmB脂质体一直未达到最小抑菌浓度，尽管笔者一早开始3个药物联用，患者的临床症状也一直较稳定，但无法完全杀灭隐球菌，病情迁延不愈。 本例患者最后使用的是AmB脂质体椎管内持续泵入，这在之前少有报道。而当加量至2mg/d时迅速出现颅神经受损的表现。研究表明，颅神经损伤是隐球菌性脑膜炎预后的危险因素，其受损的程度和预后直接相关，因此将AmB降至1mg/d，此时患者颅神经受损症状逐渐消失，且该浓度下治疗有效。因此建议AmB脂质体应该从0.5mg/d开始给药，每间隔1～2天加量0.5mg，同时密切检测患者颅神经有无受累变化及脑脊液病原学检查证据，据此得到个体化的AmB脂质体治疗浓度。 指南不推荐行AmB脂质体鞘内注射主要是考虑鞘内给药间隔时间过长无法在脑脊液中形成稳定的药物浓度，既不安全也对控制感染无益处。持续椎管内给药能弥补常规鞘内该药的不足： （1）可以较好控制给药持续时间及给药间隔； （2）可以避免出现过高的药物峰值浓度，减轻了神经系统毒性反应； （3）持续稳定的药物浓度更易控制感染。 该病例治疗方案存在不足。指南指出，如果患者脑脊液压力≥250mmH2O，并且诱导治疗的过程中出现颅内压升高的症状，可经腰椎穿刺引流降低脑脊液压力，降低50%或者降到≤200mmH2O；如果脑脊液压力持续≥250mmH2O，症状不缓解，应每天进行腰椎穿刺引流，直到脑脊液压力和症状稳定>2d。对于需长期行腰椎穿刺的患者，可考虑行脑脊液外引流术或脑室引流。 该例患者脑脊液压力大部分高于250mmH2O，发病后患者视力严重减退，请眼科会诊，散瞳后查眼底示：视乳头水肿，边界欠清，右眼视乳头下方可见小片状出血，考虑双侧视乳头水肿、视神经萎缩，给予加强甘露醇脱水、营养神经等治疗后无好转，直到患者出院时视力也未见明显恢复。如果当初能尽早行腰大池置管引流也许有助于视力恢复，同时也能尽早行椎管内持续给药。 患者椎管内给药疗程长达1个月，而且脑脊液非常容易从穿刺窦道渗出，极其容易造成导管相关性感染，经验是坚持每天仔细用碘酊及酒精消毒换药，每次行椎管内持续给药前，可先缓慢放出脑脊液30~～50mL，缓解脑脊液压力增高。如果发现管口有化脓或者坏死，应尽快拔除导管，再选择其他椎间隙置管。如果伴有感染症状应使用尽早使用广谱高效的抗生素防止导管相关性感染。 患者入院时头颅MRI平扫及增强图像（A～D）示：双侧顶叶皮层下、左侧岛叶、右侧豆状核及右侧侧脑室前脚周围见多发斑点状、斑片状稍长T1稍长T2信号，Flair像呈高信号，增强扫描无明显增强。 治疗后头颅MRI平扫及增强图像（E～H）可见双侧顶叶及右侧颞叶皮层下、左侧岛叶、右侧豆状核及右侧侧脑室前后角周围多发斑点状、斑片状稍长T1长T2信号增多、范围扩大，双侧大脑半球皮层广泛性非对称性增厚、肿胀，双侧颞叶为著，脑沟变浅，增强后双侧额部脑沟结节状、斑片状，颞极前方脑膜窄带状（右侧颞极前方明显）增厚并强化，双侧颞角及脑室体部对称性扩大。 检查结果提示影像学表现要落后于临床，感染的病灶吸收需要一段时间。 最后必须强调的是，对于大部分新型隐球菌性脑炎感染常规静脉给药是能够控制的，并不推荐所有患者均行椎管内持续给药，但当AmB脂质体加量不耐受或者疗效欠佳时，持续椎管内给药仍然是治疗这部分患者的备选方案，值得尝试。