主诉 病史

患者男，3l岁，2013年8月因“双下肢肿胀1个月，胸痛伴痰中带血1周”入院，询问病史，患者此次发病前无明显诱因，无“感冒”和呼吸道感染病史。

查体 辅查

入院体检，体温37.1℃，脉搏96次／min，呼吸18次／min，血压126／81 mmHg(1 mmHg=0.133kPa)；右下肺可闻及少许湿性罗音；心腹未见异常；可见双下肢肿胀。入院血常规提示：白细胞计数5.54 X 109／L，嗜酸粒细胞1.58 X 109／L，血小板68 X 109／L；D．二聚体7.65 mg／L；凝血酶时间14.6 S，血浆活化部分凝血活酶时间58.1 S，血浆凝血酶原时间14.9 S；肝肾功无异常。患者25 d前曾于外院行血常规检查，当时白细胞计数7.92×109／L，嗜酸粒细胞4.65 X 109／L。  胸部CT示右下肺片状渗出阴影；肺动脉CT提示双侧多发肺叶、肺段水平动脉栓塞；下肢静脉CT提示，左下肢多发静脉血栓形成，右髂总静脉血栓形成，右腘静脉、右股浅静脉可疑血栓形成。心电图及超声心动图检查未见异常。初步诊断为“急性肺栓塞，双下肢静脉多发血栓形成，嗜酸粒细胞增多症，血小板减少”。考虑低分子肝素可能诱导血小板进一步减少，给予磺达肝癸钠抗凝治疗(2.5 mg，皮下注射，间隔24 h)。 入院后6 d行下腔静脉滤器植入，术后继续磺达肝癸钠抗凝治疗。本例患者为年轻男性，无家族性血栓性疾病病史，近期无外伤、下肢制动等静脉血栓形成高危因素。查抗心磷脂抗体、抗β2-糖蛋白I抗体、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ、狼疮抗凝物、抗核抗体、自身抗体均未见异常，排除抗磷脂抗体综合征、家族性易栓症和风湿性疾病。肿瘤性疾病亦可引起本例患者无法解释的广范血栓形成，对患者行肿瘤标志物、胸部CT、上腹部CT、胃肠镜等检查，结果未见异常，排除肿瘤性疾病。最后认为患者广泛血栓形成系由持续性显著性嗜酸粒细胞增多损伤血管内皮细胞引起。

诊断 处理

追问病史，患者入院前未服用任何治疗药物，排除药物过敏导致的嗜酸粒细胞增多症。患者既往无药物或食物过敏史，过敏原检查(吸人性过敏原及食物性过敏原)阴性，寄生虫抗原检查(广州管圆线虫、旋毛虫、肺吸虫、肝吸虫、羌虫和丝虫)阴性，多次查便常规，未见寄生虫虫卵，排除过敏性和寄生虫性嗜酸粒细胞增多。骨髓象检查提示：骨髓增生明显活跃，三系均增生，其中嗜酸粒细胞比例为0.26，细胞形态未见异常。骨髓涂片检查，高倍镜下显示嗜酸粒细胞数明显增多。骨髓标本流式细胞术检测提示：中性粒细胞CD16／CD13表达关系异常，嗜酸粒细胞、淋巴细胞、单核细胞表型未见异常。白血病基因检查，BCR／ABL、JAK2 V617F、PDGFRA、PDGFRB和FGFRl基因均阴性。染色体检查未见异常。下肢皮肤活检提示：真皮浅层淋巴细胞浸润及嗜酸粒细胞浸润，血管透明变性伴淋巴细胞及嗜酸粒细胞浸润。 相关检查结果均未提示患者嗜酸粒细胞增多原因，在排除了药物、过敏、寄生虫、肿瘤及感染因素后，最后诊断患者为特发性嗜酸粒细胞增多综合征。给予醋酸泼尼松口服治疗(1 mg／kg)，30 d后患者出院，糖皮质激素缓慢减量，出院时停用磺达肝癸钠，改为达比加群口服抗凝治疗(150 mg，2次／d)。出院时复查胸部CT右下肺楔形阴影，尖端指向肺门。血常规提示白细胞计数4．7×109／L，嗜酸粒细胞0.09×109／L，血小板122 x 109／L。随访7个月，患者血常规白细胞计数6.1×109／L，嗜酸粒细胞0.11×109／L，血小板168×109／L。随访期间患者无其他不适症状，仅左下肢轻度肿胀，活动后加重，目前口服激素剂量为10 mg／d。

随访 讨论

以“嗜酸粒细胞增多综合征”为检索词检索万方数据库和中国期刊网全文数据库(CNKI)，以“hypereosinophilic syndrome”、‘‘hypereosinophilia”、“eosinophilia”为检索词检索PubMed、Embase数据库，检索时间为1975年1月至2013年12月。文献检索后经过筛选剔除，共检索出相关文献41篇，包含疾病相关高质量综述8篇，病例报告29篇，其他类型文献4篇，共报道病例29例(表1)。以此为基础讨论如何对HES进行诊断，以及HES患者血栓栓塞并发症的特点和当前治疗经验。  1．HES诊断：HES的诊断标准为：(1)间隔时间至少为1个月的连续2次血常规检查提示嗜酸粒细胞绝对计数超过1.5×109／L和(或)有组织嗜酸粒细胞增多证据；(2)存在由于外周血和(或)组织嗜酸粒细胞增多引起的靶器官损伤和(或)功能障碍；(3)排除其他能够引起存在的器官损伤的原因或疾病。其中诊断组织嗜酸粒细胞增多需要满足：(1)嗜酸粒细胞占骨髓有核细胞比例>20％；(2)病理 检查发现存在组织中大量嗜酸粒细胞浸润；(3)组织中存在嗜酸粒细胞内颗粒蛋白沉积(有或无组织中嗜酸粒细胞浸润)。  在满足HES诊断标准情况下，仍需要做一系列检查以确定HES亚型，给予针对性治疗。常规检查包括：骨髓活检，相关基因检查，染色体分析，免疫球蛋白定量检查，流式细胞术分析T细胞表型，T细胞受体重排分析，类胰蛋白酶和维生素B12检查。 本例患者满足HES的全部诊断标准，并排除了过敏性、药物性、寄生虫性、感染性和肿瘤性等能够引起嗜酸粒细胞增多的疾病，上文提及各项检查并无阳性发现，因此患者最后被诊断为特发性嗜酸粒细胞增多综合征。  2．HES可能引起的血栓栓塞并发症：本例患者存在多发的肺叶及肺段水平的肺动脉栓塞以及广泛的下肢静脉血栓形成，经过相关文献复习，发现国内外少部分HES患者也存在着相同或不同的血栓性并发症，文献报道包括心内附壁血栓，股动脉血栓，肺动脉栓塞，布加综合征，深静脉血栓和皮肤梗死， 血栓性浅静脉炎以及栓塞性微血管病，HES伴弥散性血管内凝血也有相关报道(表1)。嗜酸粒细胞对血管内皮细胞的毒性作用以及其对正常凝血途径的干扰作用，是HES患者产生血栓栓塞并发症的主要原因。  3．HES血栓栓塞并发症的治疗：基于目前可查询的病例报道，约有25％的HES患者会出现血栓栓塞性并发症，5％～10％的患者因此死亡|。有学者认为，HES相关的血栓性并发症常难以控制。美国国家健康研究院(NIH)报道5例使用华法林抗凝的HES患者中4例出现复发性血栓事件。英国报道10例既往出现血栓并发症的HES患者，尽管已接受充分的华法林抗凝治疗，其中3例再次发生血栓事件。Schulman等报道1例1l岁嗜酸粒细胞增多症合并脑静脉窦血栓的患儿，已接受华法林抗凝治疗，最终仍死于血栓性并发症。尽管在文献及个案报道中HES相关的血栓性并发症预后很差，但需要注意的是，既往报道的病例数很少并且均未提供足够的数据证明其抗凝治疗的有效性。因此很难推断，在当今比较完善的抗凝治疗管理中，这些患者是否依然难以达到有效治疗结局。 HES引起的易栓倾向应引起临床高度重视，是否应该像心房纤颤患者一样开展预防性抗凝治疗，HES患者出现血栓栓塞并发症之后应该如何抗凝治疗，目前并没有明确的指南或者专家共识以供参考。根据部分文献以及病例报道，不同的研究者也持有不同的意见。Spry等认为抗凝治疗并不能有效减少血栓事件，因此不推荐常规抗凝治疗。