【一般资料】

患儿，男，3月20天。例2，患儿，男，2月8天。

【主诉】

因“发现皮肤巩膜黄染3月余”入院。例2，因“发现皮肤巩膜黄染2月余”入院。

【现病史】

患儿生后3d出现皮肤巩膜黄染，大便黄色，混合喂养，曾在家口服茵栀黄治疗，黄疸有所好转，但仍未完全消退，于2013年6月28日入武汉市妇女儿童医疗保健中心治疗。例2，患儿生后5d出现皮肤巩膜黄染，大便黄色，母乳喂养，曾在家口服茵栀黄、苯巴比妥治疗，黄疸无好转，于2013年10月20日入武汉市妇女儿童医疗保健中心治疗。

【个人史】

G2P2，孕40周，剖宫产，出生时无产伤及窒息，出生体重3.25kg。例2，G2P2，孕38周，剖宫产，出生时无产伤及窒息，出生体重3.15kg。

【家族史】

父母健康，非近亲结婚，否认家族遗传及代谢病史，否认家族传染病史。例2，父母健康，非近亲结婚，否认家族遗传及代谢病史，否认家族传染病史。

皮肤巩膜中度黄染，心肺体检无异常，腹软，肝右肋下约3.0cm质软，脾左肋下0.5cm质软，神经系统检查未见异常。例2，皮肤巩膜中度黄染，心肺体检无异常，腹软，肝右肋下约3.5cm质软，脾左肋下2.0cm质软，神经系统检查未见异常。

【辅助检查】

肝功能TBIL146.1μmol/L，DBIL35.5μmol/L，TP46.3g/L，ALB30.2g/L，GLB16.1g/L，ALT50U/L，r-GT189U/L，AST105U/L，ALP944U/L，PA38.3mg/L，TBA291μmol/L，LAC4.62mmol/L，GLU1.76mmol/L。乙肝三系：HBsAb(+)。丙肝抗体：阴性，戊肝抗体：阴性。巨细胞病毒抗体：CMV-IgG(+)。尿巨细胞病毒DNA定量：阴性。血巨细胞病毒DNA定量测定：阴性。G-6-PD正常。母乳及尿巨细胞包涵体检测：正常。AFP1000U/mL。凝血相：APTT43.1s。血串联质谱遗传代谢病检测：甲硫氨酸、瓜氨酸、苏氨酸及多种长链酰基肉碱增高，需考虑Citrin蛋白缺乏可能。尿有机酸气相质谱检测：4-羟基苯乙酸、4-羟基苯丙酮酸、4-羟基苯乳酸增高，提示需考虑Citrin蛋白缺乏可能。患儿及其父母外周血基因检测：对SLC25A13基因行PCR和产物测序，分析表明患儿基因型：IVS6+5G>A/IVS6+5G>A纯合突变，患儿父亲基因型：IVS6+5G>A/-携带者，患儿母亲基因型：IVS6+5G>A/-携带者。例2，肝功能TBIL163.7μmol/L，DBIL59.1μmol/L，TP42.4g/L，ALB26.5g/L，GLB15.9g/L，ALT68U/L，r-GT310U/L，AST92U/L，ALP2093U/L，PA41mg/L。TBA244μmol/L，LAC7.32mmol/L，GLU2.14mmol/L。乙肝三系：HBsAb(+)。丙肝抗体：阴性，戊肝抗体：阴性。巨细胞病毒抗体：CMV-IgG(+)。尿巨细胞病毒DNA定量：阴性。血巨细胞病毒DNA定量测定：阴性。G-6-PD正常。母乳及尿巨细胞包涵体检测：正常。AFP900U/mL。凝血相：APTT43.8s，血串联质谱遗传代谢病检测：瓜氨酸显著增高，需考虑Citrin蛋白缺乏可能。尿有机酸气相质谱检测：4-羟基苯乙酸、4-羟基苯丙酮酸、4-羟基苯乳酸增高，提示需考虑Citrin蛋白缺乏可能。患儿及其父母外周血基因检测：对SLC25A13基因行PCR和产物测序，分析表明患儿基因型：851de14/1638ins23复合杂合突变，患儿父亲基因型：851de14/-携带者，患儿母亲基因型：1638ins23/-携带者。

【治疗】

入院后给予护肝，同时停止母乳喂养，食用无乳糖和加强中链脂肪酸的配方奶粉，补充多种脂溶性维生素，治疗14d后复查肝功能。病例1：肝功能TBIL55.3μmol/L，DBIL31.7μmol/L，TP52.7g/L，ALB39.8g/L，GLB12.9g/L，ALT30U/L，r-GT109U/L，AST74U/L，ALP334U/L，PA112.2mg/L。病例2：肝功能TBIL41.7μmol/L，DBIL23.7μmol/L，TP45g/L，ALB33g/L，GLB12g/L，ALT13U/L，r-GT195U/L，AST42U/L，ALP497U/L，PA109mg/L。出院后继续食用无乳糖和加强中链脂肪酸的配方奶粉喂养。病例1随访1年患儿黄疸消退，肝功能正常，病例2随访10个月患儿黄疸消退，肝功能正常。

NICCD是一种常染色体隐性遗传代谢病，其致病基因SLC25A13位于染色体7q21.3，包含18个外显子，长200kb，编码一种线粒体内钙结合天冬氨酸/谷氨酸载体蛋白Citrin。SLC25A13基因突变所引起的Citrin缺陷症在儿童期表现为肝内胆汁淤积症和黄疸，称为NICCD：而在成人期表现为高氨血症、突发的意识障碍、精神错乱等神经系统症状，称为成年发病的Ⅱ型瓜氨酸血症(CTLN2)。本病最早文献报道于2001年，以日本及东亚地区多见，我国人群SLC25A13基因突变携带率为1/65。有研究表明，在中国遗传代谢病高危患者中NICCD阳性率居第2位，仅次于甲基丙二酸血症。截至2012年4月，日本鹿儿岛大学Kobayashi领导的课题组已经发现SLC25A13基因的54种突变类型，其中851de14、1638ins23和IVS6+5G>A为中国人常见突变类型。过去认为NICCD患儿临床症状多可于1岁内自行消失，但越来越多的临床病例报道对此观点产生质疑。首先部分CTLN2患者婴儿期有过胆汁淤积病史，提示部分患儿会随年龄增长而发展为CTLN2，预后不良，往往需要进行肝移植治疗。其次，部分NICCD患儿虽未发展为CTLN2，但其婴儿期就表现出严重的肝衰竭或严重感染而死亡，提示NICCD结局多样。有研究证明，NICCD患儿临床症状缓解后仍存在胆固醇及血氨基酸代谢的异常，因此早期诊断非常重要。有学者强烈建议相关的检查应尽可能在4个月龄前进行。包括生化、尿有机酸气相质谱检测、血串联质谱遗传代谢病检测，但确诊仍有赖于SLC25A13突变基因检测，基因检测与Citrin蛋白检测相结合，可以有效弥补基因分析的不足之处，更加有利于疾病诊断。NICCD的治疗以饮食调整和对症治疗，患儿需止母乳喂养，更换无乳糖和加强中链脂肪酸的配方奶粉，并补充多种脂溶性维生素，多数患儿可通过调整饮食取得良好效果。