患者女，25岁。因发作性四肢乏力伴僵硬1年余于2016年4月18日入院。

患者1年前无明显诱因突发四肢乏力，不能站立行走，不能翻身，随后出现四肢麻木、僵硬，伴心悸，就诊于当地医院查血钾低(具体不详)，给予补钾治疗后症状好转。2个月前因受凉后再次出现上述症状，于当地医院检查低血钾(具体不详)，予补钾治疗后转入我院进一步诊治。

既往史、个人史无特殊。否认家族中类似疾病史。

入院体检：身高154 cm，体重43 kg，血压108／66 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，心率76次／min，心、肺、腹检查未见异常，病理反射未引出。

实验室检查：血尿便常规未见异常。血钾2.84 mmol／L，钠136.40 mmol／L，氯98.20 mmol／L，镁0.560 mmol／L，TG 1.94 mmol／L，血pH 7.47，标准碳酸氢根26.60 mmol／L，总二氧化碳21.00 mmol／L。尿钙0.13mmol／24 h，尿镁2.157 mmol／24 h，尿磷2.79 mmol／24 h，同期血钾3.25 mmol／L，镁0.582 mmol／L。皮质醇昼夜节律、促肾上腺皮质激素正常。基础肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)检查：血管紧张素I(37℃)49.94µg／L，血管紧张素I(4℃)6.87µg／L，醛固酮149.05ng／L，肾素活性31.87µg·L-1·h-1，醛固酮／肾素活性0.47。X线胸片、腹部超声、甲状腺超声、双肾及肾血管超声、肾上腺超声、肾上腺薄层CT均未见异常。心电图结果显示：窦性心动过速(105次／min)。24 h动态血压平均值为105／71 mmHg。入院后予补钾治疗，血钾恢复正常。

抽取患者(先证者)及其家庭成员(共5人)外周血，采用德国Qiagen公司的试剂盒(QIAamp DNA Bloodmini kits)提取基因组DNA，通过Sanger测序等检测方法进行基因检测。结果显示先证者SLCl2A3(solute carrier family 12member 3)基因存在8号外显子c.1000C>T导致p.R334W的错义突变和1号外显子c.179C>T导致p.T60M的错义突变组成的复合杂合突变(图1)，而其表型正常的父亲、弟弟和女儿为c.179C>T(p.T60M)杂合突变，表型正常的母亲、妹妹为c.1000C>T(p.R334W)杂合突变(表1，图2)。

本学习病例来自中华内科杂志，1966年由Gitelman等首次报道以低钾性代谢性碱中毒伴低镁血症和尿钙排出减少为特征的遗传性肾小管疾病，命名为Gitelman综合征(Gitelman syndrome，GS)。GS是一种常染色体隐性遗传性疾病，主要为位于染色体16q13的SLCl2A3基因突变所致，该基因编码肾远曲小管上皮细胞的噻嗪类敏感性钠氯协同转运(thiazide-sensitiveNa-Cl cotransporter，NCCT)。GS在临床上与噻嗪类利尿剂导致的电解质异常改变相似。

遗传性低钾失盐性肾小管病包括Bartter综合征和GS。早期研究认为GS是Bartter综合征的一种特殊亚型，近年来研究发现二者在分子遗传学、病理生理及临床特点方面都不尽相同。Bartter综合征致病基因编码肾小管Henle襻升支粗段或肾远曲小管的离子通道蛋白；GS比Bartter综合征发病年龄晚，多为青少年或成年发病，且低血镁和低尿钙是其特征性表现，应注意鉴别。

GS在白种人中患病率约为1／40 000，是最常见的遗传性肾小管疾病之一。本例患者成年起病，血压正常，实验室检查低血钾、低血镁、低血氯、代谢性碱中毒、24 h尿钙降低、肾素活性增高、醛固酮正常，排除长期利尿剂、缓泻剂等药物使用史，故考虑GS可能性大。患者基础醛固酮水平正常的原因可能与低血钾对肾上腺醛固酮合成的抑制作用有关。到目前为止，GS已有140多种SLCl2A3基因的突变位点，包括错义突变、无义突变、剪切突变、框移突变等。其中以复合杂合突变多见，纯合突变少见，说明了GS具有高度的遗传异质性。

根据对该患者及其家系SLCl2A3基因突变分析得出，该患者基因变异为复合杂合突变c.179C>T(p.T60M)和c.1000C>T(p.R334W)，HGMD专业版数据库及相关文献已报道过与GS相关。该家系共Ⅲ代6例成员，其中GS患者1例(Ⅱ1)，表型正常成员5例(I1、I2、Ⅱ2、Ⅱ3、Ⅲ1)，先证者父母为非近亲婚配，突变型基因(a)是由野生型基因(A)序列中的一个碱基对替换而形成的，除Ⅱ1存在两个突变位点外，其余家族成员均只发现1个突变位点，其传递方式符合孟德尔遗传法则(图2)。该家系遗传特点包括：(1)先证者双亲表型正常但均为致病突变杂合子携带者，先证者的两个致病等位基因的突变性质并不相同，即分别从父方及母方传得不同致病突变，而呈突变复合杂合子。(2)同代同胞中1／4同胞发病，1／2同胞为不患病的杂合子携带者，另1／4同胞正常，男女发病机会均等。(3)患者的子女中1／2为杂合子携带者，男女相等。(4)家族中不存在连续几代遗传现象，多为隔代或散发遗传。常染色体隐性遗传病在杂合状态时不表现相应性状，只有当一对等位基因是隐性致病基因纯合子或复合杂合子时才发病。Balavoine等研究发现大多数GS患者SLCl2A3基因检测出两个突变位点，少数患者的等位基因只检测出一个突变位点，且具有两个突变位点患者的临床症状比只发现一个突变位点的要严重。GS是常染色体隐性遗传病，携带者不会发病，只检测出一个突变位点的患者具有表型的原因可能如下：(1)对已知与疾病相关的基因进行检测，一些尚未明确的基因不在检测范围内。(2)为保证数据分析的精确性，目标区域内少部分测序质量过低的变异可能被滤掉。(3)检测更大范围内的缺失／重复时，可信度可能会降低。(4)调控区及深度内含子区可能存在的致病性变异无法检测。目前临床研究并未发现GS基因型和表型之间具有明显的相关性。

该患者家系成员SLCl2A3基因均检测出一个突变位点且无相关表型，由于Ⅱ2、Ⅱ3、Ⅲl的年龄尚小，目前不能完全排除远期发病的可能，但发病的可能性极小。若Ⅱ2、Ⅱ3与正常人结婚，可能将致病基因传给下一代，但不能将遗传病传给下一代。只有隔几代后，一个隐性致病基因携带者遇上另一个携带者时，才有可能发病。

GS患者多数病情轻微，预后良好。大部分患者生长发育正常，病情严重者可出现发育迟缓。另外，长期的低血钾、低血镁，可能导致肾小管及心脏的损害。GS目前无特殊根治方法，主要以对症治疗为主，包括纠正电解质及代谢紊乱，同时高钠、高钾饮食。补钾包括静脉及口服补钾，可联用醛固酮拮抗剂安体舒通。当机体钾和镁同时缺乏时，补镁也可纠正低钾血症。目前国内多采用门冬氨酸钾镁，由于浓度低，需多次服用。总之，掌握GS的发病机制及临床特征，早期诊断，联合治疗，可提高患者生活质量，改善预后。