POEMS综合征概述 原创： 丁香叶 丁香叶 今天 POEMS综合征（也称为骨硬化性骨髓瘤，Crow-Fukase综合征，Takatsuki病或PEP综合征）是由异常浆细胞的克隆引起的罕见的副肿瘤综合征。名称POEMS是该疾病的一些主要症状和体征（多发性神经病，器官肿大，内分泌病，骨髓瘤蛋白和皮肤改变）的首字母缩写，PEP（多发性神经病，内分泌病，浆细胞恶液质）也是如此。 大多数肿瘤的症状和体征是由于肿瘤细胞侵入和破坏组织引起的质量效应。引起副肿瘤综合征的癌症的体征和症状由体质因子例如激素，细胞因子或免疫球蛋白的释放引起，所述体液因子通过综合征的肿瘤细胞和/或免疫系统对肿瘤的反应。 POEMS综合征中的许多体征和症状至少部分是由于恶性浆细胞释放异常免疫球蛋白，即骨髓瘤蛋白以及某些细胞因子[1] [2] [3]。 POEMS综合征通常始于中年 - 发病的平均年龄为50岁 - 并且影响的男性多达女性的两倍。  目录 1 症状和体征 1.1 共同特征 1.2 可能的功能 2 发病机制 3 诊断 3.1 实验室发现 3.2 鉴别诊断 4 治疗 5 历史 6 参考 体征和症状 POEMS综合征的体征和症状变化很大。这通常会导致初始症状发作和诊断之间的长时间延迟（例如13-18个月）。[1] [2]除了POEMS首字母缩略词所示的体征和症状外，PEST首字母缩略词还用于描述该疾病的一些其他体征和症状。 PEST代表视神经乳头水肿，血管外容量超负荷（腹水，胸腔积液，心包积液和下肢水肿），硬化性骨病变和血小板增多/红细胞增多症（即血小板和红细胞增加）的证据。该疾病的其他特征包括白细胞增多，血凝块形成，肺功能异常（限制性肺病，肺动脉高压和肺扩散能力受损）的趋势，细胞因子血管内皮生长因子（VEGF）的血液水平非常高，以及与多中心Castleman病的症状和体征重叠。[2] 共同特征 该疾病的更常见的特征总结在首字母缩略词POEMS：视神经乳头水肿（视神经盘肿胀）常常但不总是由于颅内压升高）是POEMS综合征最常见的眼部征象，发生率≥29％。较少发生的眼部发现包括黄斑囊样水肿，浆液性黄斑脱离，浸润性眼眶病和静脉窦血栓形成[4]。 肺部疾病/多发性神经病：肺部通常在疾病的更严重阶段受到影响，但由于此时体力消耗通常受到神经病的限制，因此呼吸短促是不常见的。肺动脉高压是对肺部影响最严重的，也可能是胸围扩张受限或气体交换受损。[2] [3] 器官肿大：肝脏可能扩大，脾脏或淋巴结较少，尽管这些器官通常能正常发挥作用。[2] [3] 水肿：液体渗入组织是一个常见且常常是严重的问题。这可能有几种形式，包括依赖性外周性水肿，肺水肿，胸腔积液或腹水等渗出物，或全身性毛细血管渗漏（anasarca）。[2] [3] 内分泌病：在女性，闭经和男性中，男性乳房发育，勃起功能障碍和睾丸萎缩是由于性腺轴功能障碍引起的常见早期症状。至少四分之一患者发生的其他激素问题包括2型糖尿病，甲状腺机能减退和肾上腺皮质功能不全[2] [3]。 单克隆副蛋白：在大多数情况下，可以检测到血清骨髓瘤蛋白，尽管这不是普遍的。这可能代表IgG或IgA，但轻链类型几乎总是λ。这与大多数副蛋白血症神经病相反，其中副蛋白通常是IgM抗体。[1] 皮肤变化：据报道，与POEMS综合征相关的各种各样的皮肤问题。最常见的是非特异性色素沉着过度。指甲可以是杵状或白色。在不寻常的地方（多毛症），皮肤血管瘤或血管瘤可能会出现皮肤增厚，多余的头发或毛发，或者变化与硬皮病有关。[5] 可能的功能 在POEMS综合征患者中观察到一些特征，但尚未确定是该综合征本身的一部分。这些包括形成血栓，关节疼痛，心肌病（收缩功能障碍），发烧，低维生素B12水平和腹泻的倾向。[6] 发病 虽然已经描述了这种副肿瘤性疾病的主要特征，但其发展，进展和表现背后的确切机制仍然是难以捉摸的。骨髓瘤蛋白和VEGF的过量产生可能是该疾病的多器官特征的一部分，但不足以解释所有这些。提示由克隆浆细胞产生的各种其他细胞因子，可能彼此协同作用以及与VEGF和骨髓瘤蛋白协同作用，介导POEMS综合征的许多特征。在POEMS综合征中检测到并且怀疑其有助于其他细胞因子包括白细胞介素1β，白细胞介素6和TNFα。尽管如此，似乎这些副作用因素中的一些可能会对疾病的某些特征做出重大贡献。例如，鉴于其刺激血管形成的能力，VEGF似乎可能是许多组织中的病理性血管化改变的主要原因，例如淋巴结，受POEMS综合征的影响[6]。 诊断 POEMS综合征的诊断基于满足其两个强制性标准，满足其3个其他主要标准中的至少一个，并满足其6个次要标准中的至少一个。这些标准是：[7] 强制性主要标准 浆细胞恶液质：这可以通过1）血清骨髓瘤蛋白（通常是IgG或IgA同种型）的存在来证明（在近100％的病例中发生;在> 95％的情况下，骨髓瘤蛋白含有限于两个V lambda 1亚家族成员中的任何一个，即IGLV1-40 * 01和IGLV1-44 * 01（见V lambda家族）; 2）任何，但通常很小，增加超过正常值<1.5％的百分比作为克隆浆细胞的有核骨髓细胞（发生~67％的病例）;和/或3）通常在骨中存在浆细胞瘤（即浆细胞瘤）（发生在约33％的病例中）。[2] 多发性神经病：神经损伤通常是对称的，位于远端，并且由于神经失去其脂肪髓鞘涂层和轴突损伤。感觉，运动和自主神经系统的神经元都受到影响。因此典型的症状是脚部麻木，刺痛和虚弱，后来影响腿部和手部。疼痛是不寻常的，但最终的弱点可能会变得严重和致残。自主神经病变可能导致出汗过多和勃起功能障碍;荷尔蒙的变化也可能有助于后者。这通常是神经病变的症状，促使患有POEMS综合征的人寻求医疗照顾。[8] [8] 其他主要标准 Castleman病：与POEMS综合征相关的淋巴增生性疾病Castleman病是多中心的，并且发生在~15例病例中。其特征在于淋巴结形态称为血管滤泡性淋巴结增生;过度激活免疫系统;过量产生细胞因子，特别是IL-6和较小程度的免疫B细胞和T细胞的增殖，淋巴结肿大，肝脏和脾脏增大，毛细血管渗漏综合征，anasarca，血管外液体超负荷的证据和器官衰竭。没有浆细胞恶液质和周围神经病但具有POEMS综合征的其他体征和症状的Castleman病患者可归类为POEMS综合征的Castleman病变体。[2] 硬化性骨病变：这些病变由包裹在异常致密的骨结构内或与之相关的浆细胞肿瘤组成;在不同的研究中，观察到它们发生在27％至97％的病例中[2] [7]。 升高的VEGF：VEGF是一种细胞因子，其刺激血管生成（即毛细血管形成），增加毛细血管通透性，并促成多发性神经病。它在几乎所有POEMS综合征病例中均升高，并已成为该综合征的存在，严重程度和对治疗反应的临床有用标志物。然而，它在调解这种疾病症状中的作用尚不清楚。第二种细胞因子IL-12与VEGF相似，与POEMS综合征的疾病活动水平高度相关[2]。 次要标准 器官肿大：扩大脾脏，肝脏和/或淋巴结发生在45％至85％的病例中[7]。 血管外容量超负荷：腹水，胸腔积液，心包积液和/或下肢水肿发生在27％至89％的病例中[7]。 内分泌疾病：男性乳房发育在12％至18％的病例中发生;涉及促性腺激素，肾上腺皮质激素和催乳素调节的内分泌异常分别发生在55％至89％，16％至33％和55％至20％的病例中。糖尿病和甲状腺功能减退症分别发生在3％至36％和9％至67％的病例中，但由于它们在一般人群中频繁发生，因此不被认为是POEMS综合征存在的标准。[7] 皮肤变化：POEMS综合征患者中68％至89％发生皮肤改变。这些变化最常见的是色素沉着过度和/或多毛症（体内毛发生长异常），但不太常见的包括肾小球血管瘤，高血容量的体征或症状（如水肿和腹水），痤疮（血流引起的四肢蓝色变色）异常），潮红和/或白指甲。[3] 视神经乳头水肿：视乳头水肿（视网膜光盘肿胀）发生在29％至64％的病例中。 POEMS综合征患者的视神经乳头水肿可伴有或不伴有视力障碍，颅内压增高或脑脊液蛋白水平变化[3] [9]。 血小板增多症/红细胞增多症：POEMS综合征患者的血小板增多（血小板计数增加）和红细胞增多症（红细胞增加）分别发生54％至88％和12％至19％，可能是这些患者的潜在原因。经历血栓形成事件。[3] 实验室发现 除了对应上述发现的测试（如EMG用于神经病变，CT扫描，骨髓活检以检测克隆浆细胞，血浆或血清蛋白电泳至骨髓瘤蛋白，其他测试可给出支持POEMS综合征诊断的异常结果。这些包括血液中VEGF，血小板和/或红细胞参数的升高[2]。 鉴别诊断 被诊断患有Castleman病但也表现出POEMS综合征的许多症状和体征但缺乏周围神经病变和/或克隆浆细胞的证据的患者不应被诊断为患有POEMS综合征。他们被更好地归类为具有POEMS综合征的Castleman病变体。与POEMS综合征患者相比，这些患者可能表现出高血液水平的白细胞介素-6细胞因子并且具有较差的总体存活率。具有骨病变和/或骨髓瘤蛋白证据的POEMS综合征变异患者的治疗与POEMS综合征患者的治疗相同。在没有这些特征的情况下，利妥昔单抗（针对携带CD20抗原的B细胞的单克隆抗体制剂）或针对白细胞介素-6的单克隆抗体制剂siltuximab的治疗可能是合理的。[2] [3] 治疗 据Dispenzieri等报道[3] Mayo Clinic治疗方案适合于治疗每位患者POEMS综合征的进展速度的临床表现和预后。在极少数情况下，患者在出现或成功治疗其疾病后可能症状轻微或无症状。可以每2-3个月监测这些患者的症状和疾病进展。否则，根据其克隆浆细胞的局部扩散和全身扩散来划分治疗。具有一个或两个浆细胞瘤骨病变且在其骨髓活检标本中没有克隆浆细胞的患者通过其肿瘤的手术切除或放射治疗来治疗。这些治疗可以减轻许多综合征的临床表现，包括神经病变，10年总生存率为70％，6年无进展生存率为62％。具有≥2个浆细胞瘤骨病变和/或骨髓克隆浆细胞增加的患者用低剂量或高剂量化疗方案治疗，即皮质类固醇如地塞米松加烷化剂如美法仑。根据患者耐受性选择剂量方案。据报道，地塞米松/美法仑方案的血液学反应率在80％范围内，神经反应率接近100％。用高剂量地塞米松/美法仑方案成功治疗的患者已经用自体干细胞移植进一步治疗。在接受化疗/移植方案治疗的59名患者中，梅奥诊所报告分别在1年，2年和5年时无进展生存率分别为98％，94％和75％[3]。 正在研究其他治疗方案。免疫调节性酰亚胺药物如沙利度胺和来那度胺已与地塞米松联合用于治疗POEMS综合征患者。虽然这些免疫调节剂的作用机制尚不清楚，但它们确实抑制了怀疑导致POEMS综合征如VEGF，TNFα和IL-6的细胞因子的产生，并刺激T细胞和NK细胞增加其干扰素γ的产生和白细胞介素2（见免疫调节性酰亚胺药物的作用机制）。对于25名POEMS综合征患者的双盲研究发现，与沙利度胺联合地塞米松加地塞米松治疗的患者相比，接受沙利度胺加地塞米松治疗的患者的结果显著更好（VEGF减少，神经肌肉功能改善，生活质量改善）[2]。 由于VEGF在POEMS综合征的症状中起重要作用，因此一些人尝试了针对VEGF的单克隆抗体贝伐单抗。虽然一些报告是阳性的，但其他报告称毛细血管渗漏综合征被怀疑是血管内皮生长因子水平过快降低的结果。因此，这是否会成为POEMS综合征标准治疗的一部分仍然值得怀疑。[10] 历史 在布里斯托尔工作的R. S. Crow首先描述了两名54岁和67岁患者的骨硬化性骨髓瘤，多发性神经病和各种不寻常特征（如色素沉着和杵状指）的组合。[11]