大环内酯类药物可抑制茶碱的正常代谢。两者联合应用，可致茶碱血浓度的异常升高而致中毒，甚至死亡，因此联合应用时应进行监测茶碱的血浓度，以防意外。 此外，本类药物对酸不稳定，因此在5%-10%葡萄糖输液500ml中，添加维生素C注射液（含抗坏血酸钠1g）或5%碳酸氢钠注射液0.5ml使pH升高到6左右，再加红霉素乳糖酸盐，则有助稳定。另外，β-内酰胺类药物与本类药物配伍，可发生降效作用；与口服避孕药合用，也可使之降效（因本类药物可阻挠性激素类的肠肝循环）。 克拉霉素可使地高辛、茶碱、口服抗凝血药、麦角胺或二氢麦角胺、三唑仑均显示更强的作用，对卡马西平、环胞霉素、己巴比妥、苯妥英钠等也可有类似的阻滞代谢而使作用加强。本类药物与β-内酰胺类药物配伍，一般认为可发生降效作用。此外，氟喹诺酮类也可抑制茶碱的代谢。