2018开篇丨肿瘤免疫治疗最新进展 医脉通肿瘤科  目前，肿瘤免疫治疗已经被证实能够在大量患者中产生持久反应。过继细胞转移和检查点阻断剂治疗均可产生显著的抗原特异性免疫反应。本文将介绍当前最新免疫治疗进展，以期令不同背景的临床工作者了解发展情况，把握当前问题，进一步推动肿瘤免疫治疗的发展。 19世纪末，Coley在细菌性疾病背景下进行了肿瘤转归研究。自此而后，免疫系统在控制肿瘤中发挥的重要作用得到确立。之后的一个世纪中，研究者对肿瘤免疫治疗为何发挥/不发挥作用的问题提出了“质疑”。近十年来，肿瘤免疫治疗取得了显著的进展，如检查点阻断剂，过继性细胞转移和疫苗的研发。这些成功源于两个方面：a)患者获得临床上完全持久反应; b)T细胞抗原特异性作用机制。这说明，基于现有知识的合理推断，治疗正在无限接近“治愈”。免疫系统与肿瘤现象和治疗密不可分。这代表了一种范式转变，即肿瘤不再仅仅被看作异常细胞的集合，而是一种系统性疾病。 免疫系统与肿瘤 免疫系统发挥作用的必要条件包括识别外来入侵者机制，触发和协调潜在复杂攻击方式，然后恢复至平衡状态。然而，该过程的关键在于免疫系统区分自我和非我的能力。脊椎动物中，强烈的反应也会导致免疫记忆形成。癌细胞可以通过多种途径逃避免疫系统，如被视为自我，劫持防止损伤的抑制机制，攻击或破坏免疫系统药物，或生长速度缓慢。脊椎动物的免疫系统分为两个部分：固有免疫由生殖系编码，而B和T淋巴细胞介导的适应性免疫则需经历多样化和选择的过程。T细胞选择依赖于中枢耐受（胸腺）和外周耐受（成熟循环T细胞）过程。   适应性免疫系统中，T细胞在识别病理过程中起关键作用。这一过程包括三个核心部分：呈递者（主要组织相容性复合体分子，MHC），抗原片段（肽）和识别者（T细胞受体，TCR）。T细胞受体“遭遇”表面具有同源肽MHC（pMHC）复合物的细胞时发生抗原识别。如果T细胞上CD28共刺激受体同时与提呈细胞表面表达的CD80或CD86结合，那么，活化信号将会在TCR胞浆侧传播，导致细胞增殖，分化和细胞因子分泌。刺激信号缺乏将会引起低反应状态，即T细胞无能。抑制性检查点分子会使适应性免疫“刹车”，例如，CTLA-4通过与CD80/CD86竞争，与CD28结合，从而抑制活化。   这种T细胞触发的检测限非常低（4个pMHC/TCR集群），事实上，体内104个呈递肽中，绝大多数属于正常“自我”肽，只有少数外来抗原。MHC分子和T细胞分为两个亚型组。MHC I类分子（MHC-I）通常在所有有核细胞中表达，并呈递细胞内（内源）抗原片段。CD8+T细胞识别pMHC-I复合物，然后活化，分化为具有直接细胞杀伤能力的细胞毒性T细胞（CTL）。MHC II类分子（MHC-II）在“专职性”抗原呈递细胞（APC），如DC细胞中表达，并提呈被APC吞噬的外源抗原。CD4+T细胞识别pMHC-II复合物，并分化为辅助性T细胞，激活其它免疫系统成分。 MHC-I类分子负载的多肽长度通常为8-12个残基，且凹槽两端封闭，MHC-II类分子负载的多肽长度范围为12-25个残基，凹槽两端开放。MHC和TCR的成分高度多样化，免疫系统将不表达MHC-I类分子的细胞认作异常细胞。每一个体的免疫系统均存在无法被识别的多肽，即“空洞”或“盲点”。原始抗原痕迹概念指出，这种空洞可能由初始抗原暴露产生，因为免疫系统对轻微变异体不会产生新的反应。肿瘤表型因基因组突变的选择性压力产生，从而无限生长，获得生存潜能。 以T细胞为基础的免疫治疗 目前最受青睐的设计：   ➤释放刹车：检查点阻断剂； ➤通过抗原增强指令：肿瘤疫苗； ➤通过细胞转移，绕过呈递，增强指令：过继性DC细胞疗法； ➤通过细胞转移，绕过指令，促进识别：过继性T细胞治疗； ➤通过细胞转移，绕过指令和MHC限制，促进识别：过继性嵌合体抗原受体T细胞（CAR-T）治疗。   以上所有治疗均基于T细胞。检查点阻断剂治疗的特点为依靠经受训练的宿主免疫系统来靶向肿瘤，而CAR-T疗法并不依赖于宿主免疫系统杀伤肿瘤。当前最显著的突破进展可能是抗CTLA-4检查点阻断剂的发展，而PD-1/PD-L1检查点阻断剂也进一步证实了检查点阻断剂使疗效改善和毒性降低的事实。 免疫治疗对标准实践的影响 “免疫相关”不良事件（irAE）和应答标准（irRC）概念的引入，推动了肿瘤免疫治疗相关临床试验报告的改良。当前的进展标准必须允许为伪进展，即出现表明T细胞浸润的生长或新损伤。遵循“化验协调”，减少细胞免疫反应报告的变异性。生存标准必须考虑时间相关风险比，Kaplan-Meier生存曲线分离的药物特异性延迟范围为四个月至八个月。   作为对靶向治疗（精准肿瘤学）的回应，临床实验设计本身开始并加速演变。目前已经出现了扩展队列，platform试验，桶式试验，适应性临床试验和无缝临床试验。通过解读队列和试验设计，解析结果将变得越来越重要。当前，随着免疫评分的提出，超越肿瘤细胞分期的研究开始启动。免疫评分量化了实体瘤CD3+和CD8+T细胞的密度。由于其预后价值，有人提出扩大传统肿瘤大小/淋巴结状态/远处转移（TNM）分期。   最新进展引发了人们对传统治疗，如手术，化疗，放疗，以及分子靶向治疗疗效的重新审视。某些研究发现，癌基因，如Myc也可以调节免疫应答。当这种癌基因被灭活时，免疫应答将会恢复，并且在随后的“癌基因提取”中发挥作用。化疗也可能部分依赖于免疫系统的细胞毒性作用。   原则上，相较于放，化疗，肿瘤免疫治疗的副作用更加温和。临床实践中，肿瘤免疫治疗与一系列免疫相关不良事件相关。特别地，细胞因子释放综合征，即“细胞因子风暴”，会导致器官衰竭和死亡。治疗疗效和不良事件与增殖性和持续性细胞反应相关，这一相关性随个体不同而变化，因此需要仔细检测。相较于过继细胞转移，检查点阻断剂和肿瘤相关抗原（TAA）疫苗治疗，过继性细胞转移相关不良事件可能相对温和。