他汀类药物在神经科和心内科可谓是遍地开花。调控血脂、降低心脑血管疾病的发病率是它们的本职，同时又有着各种神奇的兼职：抗氧化、减轻炎症、抑制心室重构、改善 COPD 结局、降低胰腺炎发病率，甚至降低痴呆和认知障碍的风险 [1]，多才多艺。 2014 年中国缺血性卒中 /TIA 二级预防指南指出，「对于非心源性缺血性脑卒中 /TIA 患者，无论是否伴有其他动脉粥样硬化证据，均推荐给予高强度他汀类药物长期治疗，以减少脑卒中和心血管事件风险」[2]。所谓「高强度他汀治疗」是指阿托伐他汀 40-80 mg/d 或瑞舒伐他汀 20-40 mg/d，由此可见他汀们在神经科使用面之广、量之大。 但据了解，从小诊所到大三甲，从心内科到神经科，绝大多数医生都习惯给予他汀们夜间服用；只要有它们出现的地方，便顺手勾上 qn。这么做究竟有没有道理呢？ 为什么需要夜间服用？ 这就要从他汀的药理作用讲起。人体内胆固醇合成是个超级复杂的工程，简单说分三阶段：甲羟戊酸的合成、鲨烯的合成、胆固醇的合成。其中第一阶段如下：

乙酰 CoA 经过 3 步酶促反应合成甲羟戊酸（胆固醇的前体），其中 HMG-CoA 还原酶是关键酶，也是整个胆固醇合成的关键酶。而他汀类药物正是一种选择性、竞争性的 HMG-CoA 还原酶抑制剂，它们通过竞争性抑制 HMG-CoA 还原酶来抑制整个胆固醇的合成。 胆固醇的合成主要在肝，而肝 HMG-CoA 还原酶自有其个性；它有昼夜节律，活性在中午最低，半夜最高。所以人体内胆固醇的合成也有节律性，中午最少，半夜最多。 如果夜间服用他汀，血浆消除半衰期在数个小时，半夜时正好到达血药浓度高峰（Cmax），可以起到最佳效果。这方面已经有多项研究，对于辛伐他汀 [3, 4]、洛伐他汀 [5]、普伐他汀 [6]、西立伐他汀 [7] 等，晚上给药较早晨给药，药效均在不同程度上更优（总胆固醇或 LDL-C 降低幅度更大）。 但值得注意的是，有研究又发现对于氟伐他汀缓释剂型 [8, 9]、辛伐他汀控释剂型 [10] 来说，早晚给药药效并无显著差异。 由此可见，问题的关键在半衰期。 对于短半衰期的药物，比如辛伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀，与早晨服用相比，夜间服用确实可以起到更好的效果，这也就是从前要求他汀夜间服用的依据了。但对缓释片和控释片剂型的他汀来说，早晚服药当然也就不会有差异了。 为什么不需要夜间服用？ 然而，时过境迁，如今的舞台中央早已不属于他们了，而是新一代他汀：阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的天下。 新开发的他汀，活性更强，作用更持久，比如阿托伐他汀，半衰期长达 14 个小时，其代谢物也有强大的活性，使得药效半衰期进一步延长至 20-30 h。同样，瑞舒伐他汀的半衰期也长达 19 个小时。 研究发现，对于阿托伐他汀和瑞舒伐他汀，早晨和夜间服药之间，药效并无差异 [11, 12]。有意思的是，阿托伐他汀夜间给药反而血药浓度还更低，Cmax 比早晨给药低 30%，这可能与夜间胃肠道活动弱而吸收少，或是夜间代谢速度更快有关。当然如上所述，尽管 Cmax 更低，总的药效却是一致的。 可见，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀并不需要夜间服用。事实上，仔细查看这两种药品说明书，上面都已经特意说明了「可以任意时间给药，且不受进食影响」。 结论 短半衰期的他汀，如辛伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀，确实夜间服用药效更佳。但对于缓释或控释剂型，以及新一代阿托伐他汀和瑞舒伐他汀，均不需要夜间服用，完全可以在早晨和其他药物一起服用，以免增加不必要的麻烦。