▲ 情感症状：托吡酯、拉莫三嗪、双丙戊酸钠、氟哌啶醇、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平缓释剂、Ω-3脂肪酸及阿米替林；▲ 冲动控制问题：托吡酯、拉莫三嗪、阿立哌唑及Ω-3脂肪酸；▲ 精神病性症状：阿立哌唑、奥氮平及喹硫平缓释剂。 边缘型人格障碍（BPD）是一种破坏性很强的精神障碍。证据显示，精神科住院部及门诊患者中，有15-20%罹患该病，男女性发病率相仿。目前，尚无一种药物被批准用于治疗BPD,然而，有80%的BPD患者正在规律用药，其中超过40%使用至少3种药物。 Dimitry Francois博士等回顾了药物治疗BPD疗效的随机对照研究（RCTs），而开放实验、个案报告、病例组及被2010年Cochrane综述所排除的RCTs则未予纳入。以下为内容要点： 抗抑郁药 SSRIs ▲ 氟西汀：一项为期13周、纳入22名BPD或BPD特质患者的研究探讨了氟西汀针对受试者愤怒情绪的疗效（氟西汀n=13,安慰剂n=9），研究药物以20mg/d起始，最高滴定至60mg/d.结果显示，相比于安慰剂组，氟西汀组受试者的愤怒情绪显著减轻，但抑郁的改善则不显著。 另一项为期12周的RCT中，研究者试图在辩证行为疗法（DBT）的基础上联用氟西汀以治疗BPD,其中9人联用40mg/d的氟西汀，11人联用安慰剂。结果显示，治疗前后两组的任何指标均无显著差异。 ▲ 氟伏沙明：一项纳入38名BPD女性患者的双盲安慰剂对照研究中，受试者首先使用氟伏沙明（平均剂量150mg/d）治疗6周，随后进行6周的盲法半交叉试验期及12周的开放标签随访。结果显示，氟伏沙明显著改善了患者的快速心境变换（SMD -0.646），但冲动性及攻击性无显著差异；▲ 舍曲林：一项针对BPD共病海洛因依赖患者的研究中，研究者比较了舍曲林50-100mg/d与奥氮平5-10mg/d治疗BPD的疗效。为期12周的治疗中，两种药物均可总体改善抑郁、焦虑、人际间高敏感性、攻击性、强迫及躯体化症状，其中舍曲林在改善抑郁、人际间高敏感性及强迫症状方面具有优势，而奥氮平则在焦虑、攻击性及偏执症状方面占优。两种药物在改善躯体化症状方面无显著差异。奥氮平还可改善患者的自伤行为。 三环类抗抑郁药（TCAs） ▲ 阿米替林：一项为期5周的双盲RCT中，研究者探讨了阿米替林及氟哌啶醇治疗90名住院BPD患者的疗效。结果显示，阿米替林可显著改善BPD患者的抑郁症状（SMD, 0.596），此时平均剂量为149mg/d. 单胺氧化酶抑制剂（MAOIs） ▲ 苯乙肼：一项为期5周的双盲安慰剂对照研究中，研究者比较了苯乙肼（平均剂量60mg/d）、氟哌啶醇及安慰剂治疗108名BPD共病非典型抑郁的患者。结果显示，苯乙肼在改善抑郁、边缘特质症状及焦虑方面具有优势。针对药物与安慰剂的Pair-wise比较提示，苯乙肼可显著改善BPD患者的愤怒及敌意，但针对非典型抑郁症状无效。 米安色林 一项为期6个月的RCT纳入了38名曾因自杀而入院治疗的BPD患者。结果显示，米安色林组与安慰剂组在各种转归指标方面无显著差异。 抗抑郁药：总结 针对抗抑郁药治疗BPD的研究不多。目前看来，TCAs可有效改善BPD患者的抑郁症状，而SSRI、苯乙肼及米安色林的证据则欠充分。 心境稳定剂 ▲ 卡马西平：一项纳入了20名BPD住院患者的RCT中，卡马西平未显示出相比于安慰剂的获益。 ▲ 双丙戊酸钠：一项为期10周的平行双盲安慰剂对照研究共纳入了16名门诊BPD患者，旨在比较双丙戊酸钠与安慰剂治疗BPD的疗效。仅有6人完成了研究，其中5人实现了应答，定义为终点时CGI-I得分为1或2分。 另一项为期6个月、纳入了30名女性患者的双盲安慰剂对照研究中，丙戊酸钠在减轻人际间敏感性（SMD, -1.046）及愤怒/敌意方面优于安慰剂，总体攻击性也有所改善。 第三项研究中，15名BPD患者首先接受了“压缩版”DBT,治疗后SCL-90得分超过150分者被随机分入安慰剂组或双丙戊酸钠缓释剂组。结果显示，两组的各种转归指标并无显著差异。 ▲ 拉莫三嗪：一项为期12周、纳入了28名患者的双盲安慰剂对照研究中，相比于安慰剂，拉莫三嗪组患者的情感不稳定性及冲动性显著改善。另一项安慰剂对照研究中，经过8周的治疗，拉莫三嗪组的BPD受试者的愤怒症状（SMD, -1.696）得到了显著改善。 ▲ 托吡酯：3项RCT探讨了托吡酯针对BPD的疗效，这些研究由同一组研究者完成。第一项研究中，研究者探讨了托吡酯对29名女性BPD患者攻击性的改善效应。经过8周的治疗，托吡酯组受试者STAXI四个亚量表（愤怒状态、愤怒特质、愤怒爆发及愤怒控制）得分的改善显著优于安慰剂。第二项研究采用了类似设计，但受试者换为42名BPD男性患者，最终也得到了相似的结果。 第三项研究中，研究者试图探讨托吡酯能否改善BPD的精神病理学状况、健康相关生活质量及人际问题。结果显示，治疗第8周及第10周时，托吡酯可有效减轻精神症状（SMD, -1.196）、焦虑（SMD, -1.406）、愤怒（SMD, -3.006）及人际关系困难（SMD, -0.916）。 心境稳定剂：总结 心境稳定剂治疗BPD的RCT受制于较低的统计学效力。双丙戊酸钠可改善BPD患者的愤怒及人际敏感性，而托吡酯及拉莫三嗪对愤怒具有改善效应。卡马西平未显示出具有统计学意义的疗效。 抗精神病药 ▲ 洛沙平 vs. 氯丙嗪：一项为期6周、纳入80名门诊BPD患者的研究比较了洛沙平（平均剂量14.5mg）及氯丙嗪（平均剂量110mg/d）的疗效，转归指标包括BPD严重度、情感不稳定性、BPRS所评定的精神病性症状及CGI评定的总体精神状态等。研究者报告称，相比于基线，两组患者均有显著改善，而在包括抑郁及愤怒/敌意等多个症状领域，洛沙平显著优于氯丙嗪。 ▲ 氟哌噻吨：相比于安慰剂，作为针剂注射时，氟哌噻吨可在4个月后显著减少人格障碍患者自杀尝试的次数；对6个月时仍留在研究中的30名患者同样如此，其中23人为BPD患者。 ▲ 氨砜噻吨：该药属硫杂蒽类抗精神病药，与吩噻嗪类药理作用类似。一项纳入了50名门诊BPD和/或分裂型人格障碍患者、为期12周的研究中，氨砜噻吨在最后一周的剂量为8.7mg/d.在改善精神病性症状方面，氨砜噻吨显著优于安慰剂，而抑郁症状方面则无显著差异。 ▲ 氟哌啶醇：第一项为期5周的双盲随机对照研究中，研究者比较了氟哌啶醇、阿米替林及安慰剂治疗90名存在症状的BPD患者的疗效，氟哌啶醇的平均剂量为5mg/d.结果显示，氟哌啶醇在改善总体功能、抑郁、敌意、分裂型症状及冲动行为方面显著优于安慰剂。 第二项研究中，研究者比较了氟哌啶醇、奋乃静及安慰剂治疗108名BPD住院患者情感、认知及冲动症状的疗效。相比于奋乃静，氟哌啶醇呈现出减轻患者人际问题的趋势。 ▲ 阿立哌唑：在仅有的一项RCT中，共有43名女性及9名男性BPD患者接受了阿立哌唑15mg/d治疗，为期8周。结果显示，阿立哌唑对抑郁（SMD, -1.256）、人际关系问题（SMD, -0.77）、冲动性（SMD, -1.846）、愤怒（SMD, 1.146）及偏执思维（SMD, -1.056）均有显著疗效，而对焦虑具有中度疗效（SMD, -0.736）。 ▲ 齐拉西酮：一项纳入了60名成人BPD患者、为期12周的单中心双盲安慰剂对照研究中，齐拉西酮的平均剂量为84mg/d,转归指标包括CGI量表得分及其他与情感、行为、精神病等相关的自评报告；研究者同时探讨了临床安全性。结果显示，齐拉西酮组与安慰剂组无具有统计学意义的显著差异。 ▲ 喹硫平：近期的一项为期8周的RCT中，研究者比较了喹硫平缓释剂150mg、喹硫平缓释剂300mg及安慰剂针对95名成人BPD患者的疗效。结果显示，喹硫平缓释剂150mg组受试者的人际关系、情感、愤怒及认知问题得到了显著改善，主要转归指标改善效应值为-0.79;而在冲动性、抑郁、一般精神病理学状况方面，喹硫平并不显著优于安慰剂。中等剂量喹硫平组与安慰剂之间同样无显著差异（d = 20.41, P = .265）。 （背景阅读：【APA2014】喹硫平XR可有效治疗边缘型人格障碍）▲ 奥氮平：共有9项RCT探讨了奥氮平针对BPD的疗效，其中6项为安慰剂对照研究，其他3项的对照药物分别为氟哌啶醇、舍曲林及氟西汀/奥氟合剂，治疗时间从12周至6个月不等，个别研究由奥氮平的制造商礼来公司所赞助。 安慰剂对照研究中，奥氮平可显著改善情感不稳定性、愤怒、精神病性偏执症状及焦虑。其中，两项研究显示奥氮平可降低复发性自杀观念的程度。与氟西汀及氟哌啶醇比较时，奥氮平在任何疾病相关转归方面未显示出显著优势。与舍曲林比较时，奥氮平在改善焦虑、攻击性、偏执症状及自残方面具有优势。另外，与单用奥氮平或氟西汀相比，奥氟合剂并无显著优势。 抗精神病药：总结 抗精神病药中，奥氮平的支持性证据最为充分：研究显示，该药可显著减轻BPD患者的愤怒、偏执、焦虑及人际间敏感性。另外，阿立哌唑同样有助于改善冲动性、愤怒、焦虑、精神病及人际间敏感性。经典抗精神病药方面，氟哌啶醇可显著改善BPD患者的愤怒症状，氟哌噻吨则可改善其自杀行为，两者均具有统计学意义。 其他 ▲ Ω-3脂肪酸：一项为期8周的双盲安慰剂对照研究中，研究者比较了乙基二十碳五烯酸（E-EPA）1g/d与安慰剂治疗30名女性BPD患者的疗效。结果显示，E-EPA可显著减轻患者的攻击行为及抑郁症状（SMD, -0.346）；另一项为期12周的RCT显示，在标准精神科治疗基础上联用EPA（1.2 g/d）或二十二碳六烯酸（DHA,0.9g/d）可显著改善BPD患者的抑郁症状、自杀倾向及对日常应激的反应。 一项纳入了15名同时满足精神病高危标准的青少年BPD患者的研究显示，相比于安慰剂，1.2g/d的EPA可显著改善这些受试者的功能水平及减轻精神症状（SMD, -1.516）。另外一项为期12周的研究显示，相比于单用丙戊酸，在其基础上联用EPA及DHA可显著减轻患者的特异性BPD症状，包括冲动控制问题（SMD, -1.6343）、愤怒爆发（SMD, -1.7843）及自残行为。 ▲ 纳曲酮（阿片拮抗剂）：两项小规模（共25名受试者）双盲安慰剂对照研究比较了纳曲酮50mg/d或200mg/d减轻BPD相关症状的疗效。两项研究均显示，相比于安慰剂，纳曲酮在改善症状强度及时长方面均具有数值上的优势；然而，由于样本量过小，研究结果无统计学意义。 ▲ 可乐定（α2受体激动剂）：一项随机双盲安慰剂对照交叉研究中，研究者试图探讨口服可乐定450mg/d是否有助于减轻BPD患者的高唤醒（hyperarousal）症状，受试者为18名存在显著高唤醒表现的BPD患者，共病或未共病PTSD.医师评定的PTSD量表显示，无论患者是否共病PTSD,相比于安慰剂，可乐定均可显著降低患者的高唤醒症状（18%,P = .003）。 ▲ 催产素：一项纳入了14名BPD患者及13名健康对照的小规模RCT中，在经鼻给予40 IU催产素后，BPD患者在应激诱导的恶劣心境方面得到优于安慰剂的改善。 讨论 尽管具有较高的循证学效力，来自RCT的研究同样须谨慎解读，因为结果可能受到以下因素的限制：（1）较小的样本量；（2）较短的研究时长：通常为6-12周；（3）高脱落率；（4）转归指标不一致；（5）入组偏倚：患者多为女性，临床特征、治疗设置及评估工具存在异质性；（6）结果缺少复制：多数结果仅通过单一研究获得。另外，存在自杀观念或近期自杀未遂的患者常被排除在外，这也与BPD重症或住院患者的特征不符。 美国精神医学学会（APA）实践指南推荐SSRIs作为BPD一线治疗药物，而当前的文献证据并不支持这一观点；世界生物精神病学联合会（WFSBP）人格障碍治疗指南的结论是：目前尚无一种药物具有任何等级的总体改善BPD精神病理学状况的证据。NICE人格障碍治疗及管理指南则建议，“不应专门针对BPD而用药”. 本项回顾的作者支持以症状为导向的药物治疗，该理念于1998年由Soloff首次提出。药物研究应以症状为单位作为测量指标，而非BPD总体症状；最主要的三个靶点为：（1）情感；（2）冲动性；（3）认知： ▲ 情感症状：托吡酯、拉莫三嗪、双丙戊酸钠、氟哌啶醇、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平缓释剂、Ω-3脂肪酸及阿米替林可带来收益；▲ 冲动控制问题：托吡酯、拉莫三嗪、阿立哌唑及Ω-3脂肪酸可能有效；▲ 精神病性症状：阿立哌唑、奥氮平及喹硫平缓释剂。 也有一些证据显示，阿立哌唑、双丙戊酸钠及托吡酯或有助于改善BPD患者的人际关系问题；Ω-3脂肪酸展现出降低BPD患者自杀倾向的潜力。 结论 BPD治疗的主流仍是心理治疗；药物治疗可作为在紧急情况下稳定症状及行为的手段。不同药物针对BPD的效应存在重叠，应尽可能避免多药联合治疗BPD.接下来，人们需要开展规模更大、时间更长的RCT,以检验BPD药物治疗的效能。 文献索引：Francois D, Roth S D, Klingman D. The Efficacy of Pharmacotherapy for Borderline Personality Disorder: A Review of the Available Randomized Controlled Trials[J]. Psychiatric Annals, 2015, 45（8）： 431-437.