中华医学会器官移植学分会 中国医师协会器官移植医师分会 1、前言 据美国肾脏病数据系统( United States Ｒenal Data System,USＲDS) 资料统计,至2012年12月31 日,儿童占所有终末期肾病( end stage renal disease,ESＲD)患病人数的 1.2% 左右。在过去 20 余年中, 儿童ESＲD 发病率不断升高,2003年达到高峰,从2008年起有缓慢下落的趋势, 但发病率依然较高,2012年ESＲD患儿新发1163例,发病率为13.1 /100 万儿童( 0-19 岁)。儿童 ESＲD 的病因疾病谱与成人 ESＲD 明显不同,儿童 ESＲD 因高血压和糖尿病所致者极少。根据对中国肾移植科学登记系统( Chinese Scientific Ｒegistryof Kidney Transplantation,CSＲKT) 中 1983-2012年儿童数据的分析,我国儿童 ESＲD 的病因中最为多见的是慢性肾小球肾炎( 63.7% )。USＲDS 2014年资料显示,2008-2012年儿童ESＲD最为常见的病因是囊性、先天性或遗传性肾病( 38. 3% ) , 其次是肾小球疾病( 23.0% )。与成人相比,ESＲD 患儿最大的特点是其常罹患其他遗传性和偶发性的综合征或代谢性疾病,并常合并多个器官或系统功能不全,如先天性心脏病、中枢神经系统疾病、骨骼畸形和胃肠道疾病等。 儿童 ESＲD 的肾脏替代治疗包括血液透析( 血透) 、 腹膜透析( 腹透) 和肾移植,以肾移植为首选。接受肾移植治疗的 ESＲD 患儿5年生存率为95%,而血透和腹透患儿5年生存率分别为76%和81%。长期透析常导致营养不良、骨代谢异常,造成患儿生长及心理发育异常。而肾移植可以有效地避免上述透析并发症,同时克服长期透析对儿童生存质量的影响。儿童除了在原发疾病上不同于成人,在生理、心理、机体状态、 各器官功能及免疫状态等方面也具有不同于成人的特点,相应在肾移植术前评估、术中处理和术后管理等多个方面亦有不同之处, 因此有必要独立制定一部儿童肾移植指南。 国际上,2009 年《改善全球肾脏病预后组织( Kidney Disease: Improving Global Outcomes,KDIGO)临床实践指南: 肾移植受者的诊治》包含了针对儿童的推荐内容, 但其中大部分是基于成人肾移植的证据。欧洲泌尿外科协会制定的肾移植指南则没有针对儿童的推荐内容。国内,2010 年人民卫生出版社出版的《临床诊疗指南-器官移植分册》 包含了专门的“儿童肾移植诊疗指南” 章节, 是国内外首部专门的儿童肾移植诊疗指南。本指南由中华医学会器官移植学分会、中国医师协会器官移植医师分会组织专家制订,基于2010年《临床诊疗指南-器官移植分册》相关章节,结合循证医学研究方法及编审会成员的临床经验而制定,供从事儿童肾移植的同道参考。特别说明,本指南中的儿童年龄范围与《中华人民共和国未成年人保护法》中的规定一致,为未满 18 周岁。 2 、指南参照的推荐级别 /证据水平标准 本指南按照“推荐分级的评估、 制定与评价( GRADE)系统证据质量等级和推荐强度证据质量等级和推荐强度。证据质量等级定义： A （高）未来研究几乎不可能改变现有疗效评价结果的可信度 B （中）未来研究可能对现有疗效评估有重要影响, 可能改变评价结果的可信度 C （低） 未来研究很有可能对现有疗效评估有重要影响,改变评价结果可信度的可能性较大 D （极低）任何疗效的评估都很不确定 推荐强度： 强推荐 1 明确显示干预措施利大于弊或弊大于利 弱推荐 2利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相当 3 、儿童肾移植适应证和禁忌证 3.1 适应证:各种原因导致的儿童期 ESＲD均有肾移植指征,但不仅限于以下疾病: ( 1) 肾小球肾炎:包括微小病变型肾病、 膜性肾病、 膜增生性肾小球肾炎、系膜毛细血管性肾小球肾炎、 IgA 肾病、 抗基底膜肾小球肾炎、 局灶性节段性肾小球硬化等 ( 2) 慢性肾盂肾炎 ( 3) 遗传性疾病:如多囊肾、肾单位肾痨、Alport`s 综合征等 ( 4) 代谢性疾病：如糖尿病、高草酸尿症、痛风、卟啉病等 ( 5) 梗阻性肾病： ( 6) 药物性肾损伤 ( 7) 系统性疾病：如系统性红斑狼疮、血管炎、进行性系统性硬化症等 ( 8) 溶血尿毒综合征 ( 9) 其余先天性疾病：如马蹄肾、先天肾发育不全等 ( 10) 不可逆的急性肾衰竭 ( 11) 严重创伤 推荐意见: 1.原发性高草酸尿症、肾单位肾痨等合并有肝功能异常的先天性疾病,可选择肝肾联合移植( 2-C) 。 3.2禁忌证: 绝对禁忌证: ( 1) 广泛播散或未治愈的肿瘤 ( 2) 严重精神性疾病及存在难以解决的心理社会问题 ( 3) 不可逆的多器官功能衰竭而无条件进行多器官联合移植 ( 4) 不可逆脑损伤等严重神经系统损害 ( 5) 药物滥用者 ( 6) 急性活动性肝炎 相对禁忌证: ( 1) 已经治愈的肿瘤 ( 2) 慢性肝病, 例如慢性乙型病毒性肝炎或慢性丙型病毒性肝炎 ( 3) 人免疫缺陷病毒( HIV) 感染 ( 4) ABO 血型不相容或者预存人类白细胞抗原( HLA) 抗体 ( 5) 曾有药物滥用史 ( 6) 泌尿道严重畸形,神经源性膀胱等 ( 7) 严重营养不良或者恶病质 ( 8) 有证据表明依从性差 ( 9) 缺乏家庭及社会支持 ( 10) 活动性感染 ( 11) 终末期肾病原发病处于活动期 ( 12) 严重的难以控制的蛋白尿 推荐意见: 2．患儿若有相对禁忌证,在控制不良情况并制定针对性的预防方案后谨慎行肾移植( 未分级) 。 3．非免疫性、 遗传性因素所致的大量蛋白尿,如NPHS2 基因突变所致的遗传性肾病,不是相对禁忌证,在术后蛋白尿会快速减少至接近正常或者正常水平。 4、移植时机的选择 推荐意见: 4．只要选择合适的供肾、 成功手术及良好的护理,无需严格限定进行肾移植的最小年龄( 未分级) ; 5．建议 ESＲD 儿童选择在 1-12 岁,有条件的在 1-5 岁进行肾移植手术( 2-C) ; 6．建议 ESＲD 儿童及早登记等待以便在有合适供肾时选择不经过透析的“抢先” ( preemptive) 肾移植( 2-C) 。 5、受者术前检查和准备 5．1 术前检查内容： ( 1) 病史询问：包括原肾穿刺活检结果, 透析方式 ( 途径、 频率、 持续时间) ,有无泌尿系畸形( 如反流性肾病、 神经源性膀胱、 后尿道瓣膜等) ,每日尿量,首次移植情况, 既往治疗和手术史,伴随疾病,输血史,过敏史,个人史,肾脏疾病家族史 ( 2) 全面体格检查：包括身高,体质量,头围( ＜ 10 岁) ,血压,全面体查,血管情况,骨盆检查,牙齿检查 ( 3) 一般实验室检查：包括血、 尿、 大便常规, 肝、 肾功能及电解质, 凝血功能, 血脂,空腹血糖 ( 4) 病原学检查：包括巨细胞病毒( CMV) ( IgG、 IgM,若 IgM 阳性需加做 CMVDNA),梅毒,人类免疫缺陷病毒( HIV), 肝炎( 甲、乙、丙、丁、 戊型) ,结核菌素纯蛋白衍生物( PPD) 试验, 结核感染 T细胞斑点试验( T-SPOT． TB) ( 5) 组织相容性检测：包括血型( ABO 和 Ｒh) , 人类白细胞抗原( HLA) Ⅰ类( A、B) 、 Ⅱ类( DＲ、 DQ) , 群体反应性抗体( PＲA) , 供者特异性抗体( DSA) ,补体依赖性细胞毒交叉配型试验( CDC) ( 6) 辅助检查：包括心电图, 超声心动图, 胸部 X 光, 泌尿系超声, 肝胆胰脾超声,腹部及双侧髂血管彩超 ( 7) 心理评估：以评价其接受透析和移植手术及术后治疗的依从性 ( 8) 合并症评估：尤其是合并有其他器官功能受损的先天性疾病, 如高草酸尿症、 肾单位肾痨等 ( 9) 基因检测：怀疑原发病为遗传性疾病者, 基因检测突变位点可确诊,如高草酸尿症、 肾单位肾痨等; 术前可行相关药物代谢酶的基因型检测, 以便准确调整他克莫司等免疫抑制剂剂量 注：主要检查项目在等待移植时每 6 ～ 12 个月需复查 1 次,以及移植前 2 周内复查 推荐意见: 7．术前充分评估肾外器官功能,对于怀疑有遗传性疾病的患儿,使用基因检测技术协助诊断( 1-C) 。 8．术前行基因型检测协助免疫抑制剂的个体化应用( 2-D) 。 5．2 术前准备 推荐意见: 9．若无合适的供肾,在移植肾等待期间进行血液透析或腹膜透析过渡( 1-C) 。 10．在移植前尽量全面接种疫苗( 2-C) : •乙型肝炎病毒表面抗体( 抗-HBs) 阴性患者接种乙肝疫苗,乙肝疫苗在移植前后均可接种,以移植前接种 最佳,且接种后 6 ～ 12 周需检测血清抗-HBs浓度以评价机体免疫力, 以后每年检测抗-HBs效价,当低于 10 mIU/mL 时需要复种( 2-C) ; •流感疫苗、 甲肝疫苗、 百日咳疫苗、 白喉疫苗、 破伤风疫苗、 肺炎链球菌疫苗、 脊髓灰质炎减毒 活疫苗在移植前后均可以接种( 2-C) ; •水痘疫苗、 轮状病毒疫苗、 麻疹疫苗、 腮腺炎疫苗、 风疹疫苗和卡介苗在术前至少 2 个月以上接 种,术后不建议接种( 2-C) ; •接受肾移植后 6 个月内应尽量避免接种除流感疫苗之外的其他疫苗( 2-C) ; •对因为年龄、 直接暴露、 居住或曾经在疾病流行地区旅游,或者面临其他流行病学风险而可能 罹患某种疾病的肾移植受者接种以下疫苗: 狂犬病疫苗、 蜱传脑膜炎疫苗、 流行性乙型脑炎灭活疫苗、 脑膜炎球菌疫苗、 肺炎球菌疫苗、 伤寒沙门菌灭活疫苗( 2-D) 。 11． 建议在以下情况进行原肾或初次移植肾切除: •严重膀胱输尿管返流( 1-C) ; •反复肾脏相关性尿路感染( 1-C) ; •严重的肾血管性高血压( 1-C) ; •儿童型多囊肾合并结石、 反复血尿、 感染或多囊肾巨大影响肾移植手术( 1-D) ; •Denys-Drash 综合征( 1-C) ; •再次肾移植前首次移植肾肿瘤或慢性排斥反应反复发作( 1-C) 。 12.对有膀胱及尿道畸形的 ESＲD 患儿可根据情况选择在术前( 2-D) ,或者术中同期( 1-C) , 或者术后二期手术( 1-D) 进行下尿路重建或尿路改道手术。 13.术前使用促红细胞生成素纠正贫血( 1-B) 。 14.腹透 ESＲD 患儿若出现腹膜炎, 抗生素治疗控制感染后 1 个月以上行肾移植( 2-C) 。 15.有以下任意一条的 ESＲD 患儿在肾移植前接受抗结核治疗( 1-B) : •结核菌素纯蛋白衍生物( PPD) 试验阳性( ++)及以上或者结核感染 T 细胞斑点( T-SPOT． TB)阳性; •有未治疗的潜伏性结核病; •有与活动期结核患者接触史 16.建议在术前对 ESＲD 结核患儿采用与当地普通人群中结核患儿相同的防治策略( 2-D) 。 6、供、受者配型 推荐意见: 17.儿童肾移植供、 受者配型参照成人肾移植指南,但考虑到移植肾远期存活率,配型要求较成人 更高( 未分级) 。 7、供肾选择和手术 7.1 供者选择 推荐意见: 18.建议低体质量 ESＲD 患儿接受低体质量儿童逝世后捐献的肾脏( 具体供、 受者匹配原则见《中 国未成年人逝世后捐献肾脏的功能维护、 评估和应用指南》 ) ( 1-C) 。注 : 《中国未成年人逝世后捐献肾脏的功能维护、 评估和应用指南》 已由中国医师协会器官移植医师分会、 中华医学会器官移植分会制定完成,近期刊出。 19.亲属活体供肾, 对于 ESＲD 患儿仍然是一种重要的选择( 1-D) 。 20.建议有条件的患儿选择“抢先”肾移植( 2-D) 。 21.通过病史、 生化检查、 器官获取前的影像学 检查和功能状态以及器官获取后的解剖和穿刺病理 结果,评估供肾质量( 1-D) 。 22.等待肾移植的儿童获得额外的加分,18 岁 或以下的死亡供肾优先给儿童( 1-D) 。 7.2 供肾植入术 推荐意见: 23.对体质量大于 15 kg 的儿童, 可采用腹膜外手术入路( 1-D) : •供肾动脉与髂总动脉或髂外动脉行端侧吻合; 供肾静脉与髂外静脉行端侧吻合; 如有必要, 供 切口,通过游离盲肠暴露大血管,把肾脏置于盲肠后 ( 1-D) : •供肾动脉可与腹主动脉行端侧吻合; 供肾静脉与下腔静脉行端侧吻合; 肾动、 静脉最好带有腹主动脉瓣与下腔静脉瓣, 在血管吻合时可采用间断缝合方法,或者用强度在 3 个月以上的可吸收血管吻 合线连续缝合( 1-D) 。 25.若体积较小的儿童供肾移植给体质量较小的儿童,可采用腹膜外手术入路( 1-D) : 供肾动脉瓣与髂总动脉或髂外动脉行端侧吻合; 供肾静脉瓣与髂外静脉行端侧吻合( 1-D) 。 26．输尿管与受者膀胱吻合时放置支架管( 1-D) 。 8、免疫抑制治疗 8．1 免疫抑制剂诱导治疗方案 推荐意见: 27．在肾移植术前或术中即开始联合应用免疫抑制剂,包括生物制剂和传统免疫抑制剂( 1-A) 。 28． 使用白细胞介素 2 受体拮抗剂( IL-2Ｒa)或淋巴细胞清除性抗体进行诱导治疗( 2-A) : 在高免疫风险患者中使用淋巴细胞清除性抗体进行诱导治疗( 2-B) 。 29．在使用 IL-2Ｒa 或淋巴细胞清除性抗体进行免疫诱导治疗时, 按公斤体质量计算确切的药物 使用剂量( 2-C) 。 8．2 免疫抑制剂维持治疗方案 推荐意见: 30．肾移植术后使用免疫抑制剂进行维持治疗( 1-A) 。 31．多种不同机制的免疫抑制剂联合使用, 包括钙调磷酸酶抑制剂( CNI) 、 抗增殖药物、 糖皮质激素和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂( mTOＲi) 等( 1-B) 。 32． 将 CNI 作为肾移植术后维持方案一线用药,并根据患儿的疾病状况个体化选择应用他克莫司或环孢素( 1-B) :CNI 根据监测血药浓度进行剂量调整( 1-B) 。 33． 建议将霉酚酸作为抗增殖药物的一线用药( 1-B) 。 34． 对于低免疫风险且接受过诱导治疗的患儿,可在治疗过程中行激素撤离( 2-B) 。 35． 建议持续应用 CNI, 如要使用 mTOＲi, 联合使用低剂量的 CNI 而不是撤离 CNI,并应在移植肾功能完全恢复、 手术伤口愈合之后再联合使用( 2-B) 。 9、术后相关并发症 9.1 血管并发症 9.1.1 动脉血栓 推荐意见: 36.术中一旦发生动脉血栓, 立即重新切开取栓及灌注( 1-C) 。 37.供、受者血管细小时,术中及术后早期抗凝( 1-D) 。 38.如果动脉瓣缺失, 选择供肾动脉与受者髂外动脉吻合,利用打孔器获得较为理想的吻合口直径,或者选择与受者髂内动脉吻合,以预防动脉血栓形成( 2-D) 。 9.1.2 静脉血栓 推荐意见: 39.静脉血栓一旦出现, 多数只能切除移植肾( 1-D) 。 9.1.3 移植肾动脉狭窄 推荐意见: 40.如果多普勒超声怀疑移植肾动脉狭窄, 行CT 血管造影( CTA) 、 磁共振血管造影( MＲA) 或数 字减影血管造影( DSA) 检查以确诊( 1-C) 。 41. 严重的肾动脉-髂外动脉端侧吻合口狭窄( 狭窄程度≥70%) 术后 1 周以内或估计肾血管及肾周粘连不明显者,首选直接开放手术拆除吻合口,并行肾动脉与髂内动脉端端吻合; 若术后 1 周以上或估计肾血管及肾周粘连明显者, 或其余严重吻合口狭窄( 狭窄程度≥70%) 者, 首选介入治疗; 若介入治疗失败可行外科手术干预( 1-C) :外科干预时,应避免利用静脉重建动脉( 1-C) 。 42.狭窄程度较轻可试行扩血管和降压药物治疗( 1-D) 。 43.移植肾动脉狭窄患儿如果正在服用血管紧张素转化酶抑制剂( ACEI) 或者血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂( AＲB) ,立即停用( 1-A) 。 9.2 尿路并发症 9.2.1 输尿管漏 推荐意见: 44.为预防输尿管坏死, 供肾切取时输尿管不要剥离太干净,避免损伤输尿管血供,移植术中供肾输尿管尽量不要保留太长( 1-B) 。 45.常规留置输尿管支架管(管镜放置输尿管支架管,如果以上方法不能解决,考虑开放手术( 1-C) 。 9.2.2 输尿管梗阻 推荐意见: 47.为预防输尿管梗阻, 术中输尿管不宜保留过长,建立抗返流隧道时避免过紧( 1-D) 。 48.术中常规放置输尿管支架管,并保留 1 个月或以上( 1-D) 。 49.输尿管梗阻一旦证实, 初始治疗方案为经皮肾造瘘,然后可逆行联合顺行放置输尿管支架管, 如果输尿管镜技术不能解决考虑开放手术( 1-C) 。 9.2.3 膀胱输尿管返流 推荐意见: 50.为预防膀胱输尿管返流, 建议膀胱输尿管吻合的黏膜下隧道长度应为输尿管直径的 3 ～ 4 倍 ( 1-D) 。 51. 一旦发生膀胱输尿管返流,可利用自身输尿管行输尿管输尿管吻合。如果自身输尿管也存在返流或不能利用,则行输尿管膀胱重新吻合,进行抗返流处理( 1-D) 。 9.2.4 泌尿系结石 推荐意见: 52.为预防肾移植术后泌尿系结石, 采用可吸收缝线吻合输尿管,及时处理泌尿系梗阻和感染,及时治疗受者的甲状旁腺功能亢进症( 1-C) 。 53.一旦术后发生结石, 建议行体外冲击波碎石、 输尿管镜和经皮肾镜取石碎石( 1-D) 。 9.3 移植肾功能延迟恢复( delayed graft function,DGF) 推荐意见: 54.积极查找明确 DGF 的原因,对可处理的原因进行相应处理( 1-B) 。 55.无尿期严格控制液体入量, 以透析治疗过渡,避免心力衰竭、 高钾血症等并发症( 1-B) 。 56.密切监测 CNI 药物浓度并控制在合适范围( 1-C) 。 9. 4 急性排斥反应 推荐意见: 57.在治疗急性排斥反应前进行活检, 并根据Banff 病理分极标准明确诊断, 除非活检风险过大 或会明显延迟治疗( 1-C) 。 58．的初始用药( 1-B) :对发生急性排斥反应时未使用糖皮质激素的受者加用或恢复维持剂量的泼尼松( 1-C) ;对于糖皮质激素治疗效果不佳的急性细胞性排斥反应和复发的急性细胞性排斥反应受者, 建议使用淋巴细胞清除性抗体( 2-C) 。 60.使用以下一个或多个药物或措施治疗抗体介导的急性排斥反应, 可联用或者不用糖皮质激素冲击( 2-C) :血浆置换;静脉应用免疫球蛋白;抗 CD20 单克隆抗体;蛋白酶体抑制剂;淋巴细胞清除性抗体。 61.对于发生急性排斥反应的受者, 建议对未使用霉酚酸或硫唑嘌呤者加用霉酚酸, 对正在使用硫唑嘌呤者换用霉酚酸( 1-D) 。 9.5 慢性移植物损伤 推荐意见: 62.对于所有不明原因移植肾功能下降的受者,进行移植肾活检以发现潜在的可逆原因( 1-C) 。 63.对于有慢性移植肾损伤以及 CNI 毒性组织学证据的受者,减少、 撤除或替换 CNI( 2-C) : 对于有慢性移植肾损伤,估算肾小球滤过率( eGFＲ) ＞ 40 mL•min － 1•( 1． 73 m2) － 1, 尿蛋白 / 尿肌酐 ＜ 500 mg /g( 或其他等效的蛋白尿评估方法) 的患者,建议使用 mTOＲi 代替 CNI( 2-D) 。 64． 一旦确诊,适当给予药物对症治疗,例如控制血压、 纠正酸中毒、 予 ACEI 类药物等( 2-D) 。 9.6 病毒感染 9.6.1 BK 多瘤病毒( BK virus,BKV) 推荐意见: 65.建议定期筛查 BKV( 1-C) :建议常规监测: 移植术后前 3 ～ 6 个月内每月 1 次; 第 7 ～ 12 个月每 3 个月 1 次; 12 个月后每 3 ～ 6 个月 1 次,直至术后 2 年( 1-D) ;建议在出现不明原因的血清肌酐升高时筛查 BKV( 1-D) ;建议在急性排斥反应治疗后筛查 BKV( 1-D) 。 66.建议同时监测尿和血浆BKV核酸浓度( 1-C) :对于年龄较小的患儿, 建议监测尿 BKV 67.当血浆 BKV 核酸浓度持续高于 1 ×104 拷贝/L( 或尿 BKV 核酸浓度持续高于 1 × 107 拷贝 /L 时) ,在原有的免疫抑制剂递减方案的基础上进一步减少 免疫抑制强度( 1-D) 。 68.当移植肾穿刺病理证实 BKV 相关性肾病时,进一步减少免疫抑制强度( 2-D) 。 69.在治疗 BKV 感染时, 至少每 2 ～ 4 周监测1 次血浆 BKV 核酸浓度和移植肾功能, 直至血浆 BKV 转阴和移植肾功能稳定( 1-D) 。 9.6.2 巨细胞病毒( cytomegalovirus,CMV) 推荐意见: 70.CMV 感染的预防: 在儿童肾移植受者中预防 CMV 感染的方案参考成人, 但注意口服更昔洛 韦在低龄儿童中吸收不良( 2-D) : 儿童肾移植受者( 供者和受者同时 CMV 血清学阴性者除外) 在移植后至少 3 个月内( 1-B) 以 及 ATG 治疗后 6 周内( 1-C) , 接受抗 CMV 药物 预防。 71.术后定期监测 CMV IgM 和 CMV DNA( 1-D) 。 72.若术后 CMV IgM 阳性或者 CMV DNA 拷 贝数≥500 /mL 者,予抗 CMV 治疗( 2-D) : 建议静脉使用更昔洛韦( 1-D) ;对所有 CMV 病, 不管严重与否, 静脉使用更昔洛韦( 1-D) ;对于危及生命的 CMV 病,立即减量甚至停用免疫抑制剂,同时静脉应用丙种球蛋白,直至病情控制( 1-D) ;CMV 感染患儿, 建议每周检测血清 CMV核酸水平或 CMV PP65 抗原水平( 2-D) ;建议维持治疗直至血清核酸检测或 PP65 抗原检测转为阴性( 2-D) 。 73.CMV 感染期间严密监测移植肾功能、 白细胞和血小板水平( 1-D) 。 9. 6.3 EB 病毒( Epstein-Barr virus,EBV) 推荐意见: 74.发现 EBV 载量增加时减少免疫抑制强度 ( 2-D) 。 75.对于患 EBV 疾病, 包括移植后淋巴组织增生性疾病 ( PTLD) 的 患 儿, 减少免疫抑制强 度( 1-C) 。 9.6.4 单纯疱疹病毒( herpes simplex virus, HSV)1 型 和推荐意见: 76.对于浅表感染 HSV-1 和 HSV-2,使用合适的口服抗病毒药物直至治愈( 1-D) 。 77.对于系统性感染 HSV-1 和 HSV-2,静脉使用阿昔洛韦( 1-B) ,并且减少免疫抑制强度( 1-D) :静脉应用阿昔洛韦直至患儿临床反应良好( 1-B),然后替换为口服抗病毒药物直至一个完整的 14 ～ 21 d 的治疗周期( 1-D) 。 78． 对于反复发生 HSV-1 和 HSV-2 感染的肾移植受者,预防性使用抗病毒药物( 1-D) 。 79． 对于单纯 VZV 感染患儿,使用口服阿昔洛韦或伐昔洛韦治疗( 1-B) , 至少持续至所有皮损结痂( 1-D) 。 80． 对于弥漫性或侵袭性 VZV 感染患儿,使用静脉阿昔洛韦治疗( 1-B) , 同时减少免疫抑制强度( 1-C) ,直至所有皮损结痂( 1-D) 。 81． 对于 VZV 易感的肾移植受者,建议在接触活动性 VZV 感染者后进行原发性 VZV 感染的预防( 1-D) :在暴露后 96 h 内应用 VZV 免疫球蛋白( 或静脉注射免疫球蛋白) ( 1-D) ;如果不能获取免疫球蛋白或者已经暴露超过 96 h,暴露后 7 ～ 10 d 开始为期 7 d 的口服阿昔洛韦治疗( 1-D) 。 9.6.5 丙型肝炎病毒( hepatitis C virus, HCV) 推荐意见: 82． 对于 HCV 感染的肾移植受者,可应用现行所有常规诱导和维持免疫抑制方案( 2-D) 。 83． HCV 感染者于感染后定期检测丙氨酸转氨酶( ALT) 水平。定期检查肝脏超声和甲胎蛋白以筛查肝硬化和肝细胞癌( 未分级) 。 84． HCV 感染者定期检测尿蛋白水平 ( 未分级) :新出现蛋白尿的患者( 包括 2 次或 2 次以上 尿蛋白 /肌酐 ＞ 1 或者 24 h 尿蛋白 ＞ 1 g) ,应接受移植肾活检,病理检查应包括免疫荧光和电子显微镜检查( 未分级) 。 85． 感染 HCV 的儿童肾移植受者仅在治疗受益明显大于所致排斥反应风险时接受干扰素治疗( 例如 纤 维化淤胆性肝炎、 危及生命的血管炎)( 2D) :对于 HCV 相关肾小球疾病的肾移植受者,因型选择使用以下相应的新型抗 HCV 药物治疗( Simeprevir/西 甲 匹 韦、Sofosbuvir/索 菲 布 韦、 Harvoni/索菲布韦二代、 Daclatasvir/达卡他韦等) ( 2-D) 。 9.6.6 乙型肝炎病毒( hepatitis B virus,HBV) 推荐意见: 87.对于感染 HBV 的肾移植受者,继续现有的诱导及维持免疫抑制方案( 2-D) 。 88.对于感染 HBV 的肾移植受者,避免使用干扰素治疗( 2-C) 。 89． 所有乙型肝炎病毒表面抗原( HBsAg) 阳性的肾移植受者长期接受恩替卡韦、 替诺福韦或拉米夫定的预防性治疗( 2-B) :为了尽可能降低潜在的耐药性发生风险,应优先选用恩替卡韦或替诺福韦, 除非因为经济因素需要使用拉米夫定( 2-D) ;在使用抗病毒药物治疗期间,定期检测HBV DNA 以及 ALT 水平,以监测药物的有效性以及是否存在耐药性( 未分级) 。 90.对于存在拉米夫定耐药性的肾移植受者,使用恩替卡韦或替诺福韦( 2-D) 。 91.对于 HBsAg 阳性的肾移植受者,应定期检查肝脏超声和甲胎蛋白, 筛查是否存在肝硬化或肝 细胞肝癌( 未分级) 。 92.对 于 HBsAg 阴 性 并 且 抗-HBs 滴 度 ＜10 mIU/mL的肾移植受者, 建议接受强化疫苗接 种,使得抗-HBs 滴度≥100 mIU/mL( 2-D) 。 9.6.7 人免疫缺陷病毒( human immunodeficiencyvirus,HIV) 推荐意见: 93.术前筛查 HIV 感染( 未分级) 。 94.将感染 HIV 的肾移植受者转诊给 HIV专科医师,以确定抗逆转录病毒的方案,应重点关注药 物的相互作用及合适剂量( 未分级) 。 9.7 其他感染 9.7.1 尿路感染 推荐意见: 95.对于移植肾肾盂肾炎的患者, 留血和尿培养后开始静脉抗生素治疗( 2-C) 。 9.7.2 耶氏肺孢子菌肺炎 ( pneumocystis jiroveciipneumonia,PCP) 推荐意见: 96.于移植术后至少 3 ～ 697． 在急性排斥反应期间和接受相应治疗后至少 6 周内每天服用复方新诺明,以预防 PCP( 2-C) 。 98.对于经支气管肺泡灌洗或肺活检证实患有PCP,给予大剂量的复方新诺明、 糖皮质激素治疗, 同时减少或者停用免疫抑制剂( 1-C) 。 99.对 于 中 度 或 重 度 PCP ( 界 定 为 PaO2 ＜70 mmHg 或 肺 泡-动 脉 氧 分 压 差 ＞ 35 mmHg;1 mmHg =0． 133 kPa,下同) ,使用糖皮质激素治疗( 1-C) 。 100.PCP 患病期间严密监测移植肾功能( 1-D) 。 9.7.3 结核 推荐意见: 101． 对感染结核的肾移植受者使用与当地普通人群相同的结核预防和治疗方案( 2-D) 。 102． 对于接受利福平治疗的受者,监测血 CNI和 mTOＲi 水平( 1-C) :可使用利福布丁代替利福平,以减少与 CNI和 mTOＲi 的相互作用( 2-D) ;接受利福平治疗的受者, 可使用五酯片、 五酯胶囊、 五酯滴丸或硫氮卓酮等帮助提高 CNI 浓度( 2-D) 。 9.8 心血管及代谢性疾病并发症 9.8.1 糖尿病 9.8.1.1 筛查移植术后新发的糖尿病( new-onsetdiabetes mellitus after renal transplantation,NODAT) 推荐意见: 103.对于所有原发病非糖尿病的肾移植受者,定期监测空腹血糖、 口服糖耐量试验和( 或) 糖化血 红蛋白( HbA1c) ( 1-C) 。 104． 在开始使用 CNI、 mTOＲi 或皮质类固醇 治疗,或剂量大幅增加时, 筛查空腹血糖、 口服糖耐 量试验和( 或) HbA1c,以除外 NODAT( 1-D) 。 9．8．1．2 移植过程中出现的 NODAT 或糖尿病的处理 推荐意见: 105． 若出现 NODAT, 在权衡排斥及其他不良反应的风险后,可调整免疫抑制剂治疗方案以逆转或减轻糖尿病( 未分级) 。 106． 可将 HbA1c 的目标值设定 在 7． 0% ～7. 5%,尤其是对于经常发生低血糖反应的受者, 应 避免将 HbA1c 目标值设定在 6． 0%或以下( 未分级) 推荐意见: 107． 在每次就诊时测量血压( 1-C) ,建议受者定期自测并记录血压( 2-D) 。 108． 建议维持血压水平小于相应年龄、 性别和身高的第 90 百分位( 2-C) 。 109． 治疗高血压可使用任何种类的降压药,且需密切监测药物的不良反应和相互作用; 尿蛋白阳性伴高血压的儿童肾移植受者, 可使用 ACEI 和( 或) AＲB 为一线治疗( 1-D) 。 9.8.2.2 血脂异常 推荐意见: 110.儿童肾移植受者定期监测血脂( 1-D) 。 111.评估儿童肾移植受者血脂异常的继发因素并尽量去除( 1D) 。 112． 血脂控制理想目标在: 低密度脂蛋白胆固醇( low density lipoprotein cholesterol, LDL-C) ＜2.85 mmol /L, 总胆固醇( total cholesterol, TC) ＜4.40 mmol /L( 1-C) 。 113． 首选饮食干预治疗血脂异常,但需保证足够的营养摄入,对于 2 岁以下婴幼儿应慎重( 1-C) 。 114． 对于≥10 岁的儿童受者,饮食治疗 6 个月到 1 年无效,LDL-C≥4． 14 mmol /L,并伴有①确切的早发心血管疾病家族史( 55 岁前) , 或②同时存在≥2个的未控制心血管疾病危险因素者( 包括早发 心血管疾病、 脑血管意外或突发外周血管疾病的家族史、 吸烟、 高血压、 肥胖、 糖尿病、 缺乏锻炼、 HDL-C ＜0.91 mmol /L) , 建议采取药物治疗。对于 ＜ 10 岁的儿童,若 TC ＞ 10 mmol /L,也可开始药物治疗。 9.8.3 肥胖 推荐意见: 115． 每次就诊时评估肥胖情况, 包括身高、 体质量、 体质量指数、 腰围( 未分级) 。 116． 向所有肥胖的肾移植受者提供减轻体质量的方案,口服糖皮质激素短期体质量增长过快的受者建议减量或撤离糖皮质激素( 未分级) 。 9. 9 钙磷代谢异常 推荐意见: 117． 术 后 定 期 监 测 血 清 钙、 磷 及 血 骨 化 二醇［ 25( OH) D］ 、 甲状旁腺素水平( 未分级) 。 118． 使用普通人群的推荐方案纠正维生素 D的缺乏和不足( 2-D120． 评估和治疗贫血, 尽可能地去除病因, 可使用慢性肾脏病的标准方案治疗贫血( 未分级) 。 121． 不明原因的进行性贫血建议行血微小病毒检测( 1-D) 。 122． 中性粒细胞减少和血小板减少的治疗应包括尽可能地去除病因( 未分级) 。 123． 选择 ACEI 或 AＲB 类药物进行红细胞增多症的初始治疗( 1-C) 。 9.11 高尿酸血症和痛风 推荐意见: 124． 肾移植受者在出现高尿酸血症时进行治疗,首选饮食治疗、 碱化尿液,若无效,加用药物控制( 2-D) 。 125． 使用秋水仙碱治疗急性痛风,对于肾功能不全或合并 CNI 使用者酌情减少剂量( 2-D) 。 126． 对于使用硫唑嘌呤者,避免使用别嘌呤醇 ( 1-B) 。 127． 尽可能避免使用非甾体抗炎药物和环氧 化酶-2 抑制剂( 2-D) 。 9.12 生长发育障碍 推荐意见: 128.术后定期监测生长和发育情况( 1-C) 。 129.对于肾移植术后持续存在生长发育障碍的儿童,应评估生长发育障碍的原因,并视情况使用 生长激素( 2-B) 。 130． 对于仍有发育可能的儿童,减少或避免使用皮质类固醇( 2-C) 。 9.13 原发病复发 推荐意见: 131． 在肾移植术前,需要评估肾移植后原发病复发的风险,对于原发病为肾小球微小病变( MCD) 、 局灶节段性肾小球硬化( FSGS) 、 IgA 肾病、 膜增生性肾小球肾炎( MPGN) 、 抗肾小球基底膜肾病或抗中性粒细胞胞浆抗体( ANCA) 相关性血管炎等有复发可能的肾脏病的肾移植受者, 术后定期检查尿 常规,筛查有无尿蛋白、 镜下血尿( 2-C) 。 132． 对于原发性溶血尿毒综合征( HUS) 的受者,在出现移植肾功能不全时筛查血栓性微血管病( 例如血小板计数、 外周血涂片观察血细胞形态、 血浆结合珠蛋白、 血清乳酸脱氢酶) ( 2-D) ; 并且行补体相关基因检测寻找可能的致病原因( 1-D) 。 133．当肾移植后出现蛋白尿 /血尿时, 需要及时追溯原发病,并行移植肾活检,明确是否为原发病复发或者新发肾小球疾病( 2C) 134． 复发性肾脏病的治疗: 对于复发性 FSGS,使用 ACEI 或 AＲB 控制尿蛋白( 1-B) ; 若仍有大量蛋白尿( ＞ 40 mg•(m2) － 1•d － 1或 ＞ 50 mg•kg － 1•d － 1) 行血浆置换( 2-C) 或者使用环磷酰胺治疗( 2-C) ; 部分患者可以考虑联合血浆置换和使用抗 CD20 单克隆抗体( 2-D) ;对于 ANCA 相关性血管炎或抗肾小球基底膜肾病复发的受者, 使用大剂量的糖皮质激素和环磷酰胺( 2-D) ; 也可以联合应用血浆置换( 2-D) ;对于肾小球肾炎复发伴有蛋白尿的受者,使用 ACEI 或 AＲB( 2-C) ;对于原发性高草酸尿症的受者,在血浆和尿 液草酸盐水平恢复正常之前, 采用恰当的措施避免草酸盐沉积( 2-C) 。 10、儿童肾移植术后管理 10． 1 围手术期液体管理 推荐意见: 135． 若为成人供肾给儿童,在移植肾血流开放前,通过补充白蛋白、 晶体液等和( 或) 使用多巴胺 等血管活性药物, 使中心静脉压达到10 ～15 cmH2O ( 1 mmH2O = 0.098 kPa,下同) ,收缩压控制在 120-140 mmHg( 2-D) ; 若为儿童供肾,中心静脉压控制在8-12 cmH2O, 收缩压控制100-130 mmHg( 2-D) 。 136.术后早期根据尿量静脉补液, 量出为入,直至口服摄入量能维持出入量平衡为止( 2-D) 。 137.术后早期中心静脉压维持在7 ～12 cmH2O,血压维持在同年龄、 同性别血压平均值到平均值加两个标准差之间( 2-D) 。 138.术后补晶体液首选乳酸钠林格氏液或生理盐水( 2-D) 。 10.2 肾移植术后随访 推荐意见: 139． 出院前制定受者随访计划,对受者监护人进行充分教育( 1-A) 。 140． 随访时间: 术后 3 个月内每周随访 1 次,术后 4 ～ 6 个月内每 2 周随访 1 次,术后 7 ～ 12 个月内每月随访 1 次,每半年进行 1 次全面检查,病情有变化随时复查( 1-B) 。 10.2 随访内容 推荐意见: 141．一般情况: 自前次随访以来的病情变化、体质量、 生命体征、 24 h 尿量( 1-A) 142． 一般实验室检查: 血尿常规、 血电解质及肝肾功能、 免疫抑制剂血药浓度( 1-A) 。 143． 在每次测量血清肌酐浓度的同时,评估肾小球滤过率( 2-C) , 选择一种目前公认的计算儿童肾小球滤过率的公式 ( 如改良的 Schwartz 公式)( 2-C) 。 144． 影像学检查:超声检查: 常规 3 个月复查 1 次( 1-B) ,特殊情况随时复查。 145． 建议行移植肾组织病理检查的情况( 除其他推荐意见已提到的情况外) :当血清肌酐浓度出现不明原因的持续性上升时( 1-C) ;在经过抗急性排斥反应治疗后血清肌酐浓度仍不能降至基线水平时( 1-D) ; 在 DGF 期间( 2-C) ;在移植后 1 ～ 2 个月内, 当移植肾功能未能恢复到预期水平时( 1-D) ;新出现的蛋白尿: 尿蛋白浓度 ＞ 100 mg /L;或 24 h 尿蛋白定量 ＞ 150 mg; 或随意尿蛋白 /尿肌酐比值: 小于 2 岁者 ＞ 0． 5, 大于等于 2 岁者 ＞ 0． 2( 2-C) ;不明原因的24 h尿蛋白定量≥40 mg• ( m2)－1• d－1或 50 mg•kg － 1•d － 1( 2-C) 。   10.3 预防、 发现、 处理不良依从性 推荐意见: 146.建议向所有肾移植受者及其家庭成员提供教育,提供预防和处理不良依从性的具体方法,以尽可能减少免疫抑制治疗的不良依从性( 未分级) 。 10.4 恢复社会功能 推荐意见: 147.肾移植术后 4 ～ 6 周内, 避免到学校以及公共场所( 未分级) 。 148.成功移植 6 个月 ～ 1 年以后, 适龄儿童可以返回学校接受教育( 未分级) 。 11 总 结 对于 ESＲD 患儿, 肾移植可以有效延长预期寿命,提高生活质量, 是最有效的肾脏替代治疗手段。近年来,我国儿童肾移植规模逐渐加大,发展势头良好,这得益于公民逝世后器官捐献的大力发展。然而,儿童不是成人的缩小版, 儿童肾移植在手术方一的规范。为此,我们制定本指南,以期指导我国儿童肾移植的诊治。由于我国现阶段儿童肾移植规模仍较小,经验有限, 指南内容未能涵盖方方面面, 其指导作用亦需要经过临床实践来检验。希望进一步的临床实践能够积累更多经验和数据, 不断丰富本指南的内容,进一步提高儿童肾移植的长期疗效。