肝硬化门静脉高压并发食管胃静脉曲张破裂出血（esophageal gastric variceal bleeding，EVB） 是临床常见的危急症之一。尽管近10年来药物及内镜治疗成绩显著，但其6周内病死率达15％-20％，肝功能Child-Pugh C级合并EVB患者病死率高达 30％-40％。2008年中华医学会肝病学分会、消化内镜分会及消化病学分会（称为“三个学会”）首次制订了我国《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治共识》 （ 简称“ 共识”），对于规范肝硬化 EVB 患者的临床诊治起了重要作用。 近年来，根据肝硬化门静脉高压症一些新的诊治技术及理念的临床运用，及更多的国内外高质量循证医学证据，2015年三个学会首次更新了我国《肝硬化门静脉高压食管静脉曲张出血的防治指南》（简称“指南”）。 该指南以高质量循证医学证据为重要依据，并且充分吸取了国内肝病、消化及消化内镜、感染及外科专家的意见和临床经验，因此，该指南不同于2015年《英国肝硬化静脉曲张出血诊治指南》 （简称“英国指南”） 及《Baveno Ⅵ门静脉高压症诊治指南》 （简称Baveno Ⅵ），更适合我国临床医生参考与临床应用。2015年三个学会更新的指南主要有以下亮点。 1、24h内胃镜检查 胃镜仍然是诊断食管胃静脉曲张及其出血最可靠的方法。与2008年共识比较，更强调早期内镜干预及诊断规范。2015年英国指南及Baveno Ⅵ均推荐12 h内进行内镜检查，但是考虑国内绝大多数医院没有24 h开放急诊内镜，因此多数专家建议可以在出血12-24 h内进行胃镜检查，并且按 LDRf（ 位置Location，L； 直径Diameter，D； 危险因素Risk，Rf）分型详细描述，以规范、指导食管胃静脉曲张的内镜治疗方法。在更新的指南中，也强调肝硬化门静脉高压非侵入性评估方法的重要性， 包括肝硬化贮备功能评价如Child－Pugh、MELD 评分，腹部超声及（或）超声内镜检查、多排螺旋CT及门静脉血管成像或磁共振血管成像及肝脏弹性检测，对于了解肝硬化门静脉高压的程度、评估预后及预测疗效均有一定的价值。 众所周知，静脉曲张形成及加重是肝脏疾病进展的重要标志。 因此，在更新指南中明确了肝硬化患者内镜筛查静脉曲张的频率及重要性。 1、2期代偿期肝硬化患者内镜检查频率分别为 1次 /2年、1 次 /年。3- 5 期失代偿期肝硬化患者0.5-1年检查 1次胃镜。 尽管证据级别低，但是推荐级别最高。 2、新的内镜治疗技术及理念 从目前多数专家的临床经验看，经过药物或常规内镜治疗后，仍有 15% ～20%患者反复出血或活动性出血不能有效控制，被称为难治性静脉曲张出血。2013年Hosler等最早报告了5例采用自膨式食管金属支架（self-expanding esophageal metal stents，SEMS）治疗难治性食管静脉曲张破裂出血，作为患者能够获得其他治疗机会的桥梁。初步止血成功率 100%，持续控制出血90%。 其中2例患者 14 d后取出支架，3例患者直到死亡（6- 214 d）。 SEMS可作为其他挽救治疗措施[如早期经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）、外科手术] 不可及或没有时机，且威胁患者生命时有效的挽救治疗方法。 由于国内迄今尚无临床应用的经验，因此指南中该方法没有作为推荐意见。 对于危重患者，ICU支持及全麻插管的情况下，可提高内镜治疗的安全性及效果，国内专家也有一定的经验。 在更新指南中，首次提出了早期挽救治疗的理念，指药物或内镜管压迫止血作为重要的挽救治疗方法之一被推荐。 3、规范内镜治疗与随访的频率 内镜是目前肝硬化门静脉高压EVB患者最重要的治疗手段，经首次内镜治疗后，1 -2周进行复查，静脉曲张尚未到达根除或溃疡完全愈合的患者，根据曲张静脉情况可行第2、3次内镜治疗，直至静脉曲张消失或基本消失。 之后，一般每隔6-12个月复查一次。 经过内镜治疗的患者，需要终生内镜随访、跟踪治疗。 4、强调肝静脉压力梯度 （hepatic venous pressure gradient，HVPG）测定的重要性 尽管国内多数医院没有常规开展球囊导管法HPVG 测定，但可能是未来重要的发展方向。 HVPG 是进行门静脉高压分层及风险评估最可靠的指标。HPVG5 -10 mm Hg是发生静脉曲张的预测因子，被定义为“亚临床门静脉高压”，该期经降门静脉压力药物—非选择性 β 受体阻滞剂治疗后应答差，因而指南不推荐使用。HPVG 10-12 mm Hg，被认为“显性临床门静脉高压”，是肝硬化发生失代偿的重要预测因子。 而HPVG＞ 20 mm Hg是预后不良的有效预测因子。目前证据显示，HPVG降低至 12 mm Hg 以下或较基线值下降至少20%者，不仅静脉曲张再出血率减少，且发生腹水、肝性脑病和死亡的风险均会降低，被定义为降门静脉压药物“治疗应答有效”。Baveno Ⅵ推荐HPVG较基线水平下降 ＞ 10%作为治疗应答有效的标准，仅针对一级预防。 5、内镜下食管静脉曲张套扎术（endoscopic variceal ligation，EVL）作为主要的一级预防。 与2008年共识比较，更积极提倡EVL作为肝硬化门静脉高压EVB 一级预防的主要方法。迄今的临床证据显示，非选择性 β 受体阻滞剂与EVL预防首次肝硬化EVB 具有相同的效果。 随着临床对肝硬化患者静脉曲张筛查的重视，可以使绝大多数食管静脉曲张直径1-1.5 cm患者在早期接受EVL治疗，可以避免内镜治疗的严重并发症，同时能获得更好的疗效。 尽管国内也有专家采用内镜下硬化剂治疗（endoscopic injection sclerotherapy，EIS）作为一级预防，但是从既往的临床循证医学证据看其病死率仍高于对照组。 因此，更新指南没有推荐EIS作为一级预防治疗，期望今后国内有更多临床循证医学证据。 ６、明确了非选择性 β 受体阻滞剂应用的“窗口期” 约 1/3 肝硬化门静脉高压患者对非选择性 β 受体阻滞剂有较好的治疗应答反应。 国外临床证据显示，长期应用非选择性 β 受体阻滞剂可增加Child-Pugh C级患者急性肾损伤的风险，其病死率增加。 而肝硬化患者HVPG＜10 mm Hg（无或轻度静脉曲张）对非选择性 β 受体阻滞剂治疗应答差。 因此，在更新指南中明提出，肝硬化/轻度静脉曲张者，或合并顽固性腹水者，无论一级或二级预防均不推荐应用非选择性β首体阻滞剂。卡维地洛为同时具有阻断α1首体作用的非选择性β首体阻滞剂，可降低肝血管张力和阻力，对心得安应答不佳者卡维地洛也有较好的效果。 近年来研究还发现，卡维地洛具有抗炎和预防肝癌发生的作用，有望成为预防肝硬化门静脉高压发生EVB的一线新药物。 7、强调早期降低门静脉压力药物的应用 充分的临床循证医学证据表明，针对肝硬化消化道出血患者，在内镜检查前及时应用降门静脉压药物，包括生长抑素（250-500 μg/ｈ）及其类似物奥曲肽（25-50 μg/ｈ）、特利加压素（2 -6 mg/24h），其控制急性EVB疗效相似，推荐作为一线治疗方法。 同时，明确了这些降门静脉压药物辅助内镜治疗的价值，可以显著提高内镜治疗安全性和疗效，减少近期再出血。因此，该建议作为最高级别推荐。 8、推荐早期应用抗生素 临床证据表明，至少 20％ 左右肝硬化急性EVB患者48 h内发生细菌感染。Child-Pugh C 级合并糖尿病及肝癌患者感染发生率高达70％ 以上，且早期再出血及病死率与未能控制 的细菌感染有关。 肝硬化EVB患者死亡与感染的关系值得商榷，但研究表明，内镜检查前 8h，预防性应用抗生素可减少菌血症和自发性细菌性腹膜炎的发生。 尽管国内相关临床证据较少，参考英国指南及BavenoⅥ，更新的指南对于肝硬化门静脉高压EVB 患者，抗生素使用也作为最高级别推荐。 9、非选择性β受体阻滞剂联合内镜被推荐为首选二级预防方法 肝硬化门静脉高压急性EVB停止后，再次出血和死亡的风险很大。 对于未进行二级预防治疗的患者，1 -2年内再出血率高达60％ ，病死率达33％ 。 因此，既往有肝硬化EVB史或急性食管胃静脉曲张出血 5 d后，所有患者均需要二级预防治疗。 多项高质量临床研究证明，非选择性 β 受体阻滞剂联合内镜治疗是二级预防食管静脉曲张出血首选的标准方案。值得注意的是，扩血管药物可能导致肝硬化患者发生急性肾损伤，也没有证据显示扩血管药物联合内镜作为二级预防的益处。 因此，在更新的指南中，二级预防的推荐意见与英国指南及 Baveno Ⅵ一致。 10、孤立胃静脉曲张（Lg型）出血的预防及治疗的选择 仍是临床面临的难题。尽管EVB在肝硬化静脉曲张出血中的比例并不多，约占 15％ ～ 30％ ，但具有较高的病死率，约占45 ～55％ 。 针对胃静脉曲张出血的防治研究较少，应根据医师经验、患者的意愿选择内镜组织胶注射、非选择性 β 受体阻滞剂、TIPS及外科手术治疗。 作为一级预防，内镜下组织胶注射比非选择性 β 受体阻滞剂预防Lg型胃静脉曲张出血更有效。 对于 Child –PughA/B 级患者，内镜下组织黏合剂注射、外科手术、TIPS，均能有效的抑制Lg型胃静脉曲张急性出血及预防再出血。Lg型胃静脉曲张（食管曲张与胃曲张静脉相通），认为是食管静脉曲张的延伸，其一级、二级预防方法同食管静脉曲张。 11、重视原发性肝脏疾病的治疗及肝癌的筛查 持久抑制HBV DNA或清除 HCA RNA，可防止代偿期肝炎肝硬化进展为失代偿期，降低失代偿期肝硬化并发症的发生率，并可出现肝纤维化和肝硬化逆转。 肝硬化是发生肝癌的极高危人群，无论是否进行病因治疗或病因清除，都需要进行肝癌的筛查。 总之，该指南旨在帮助医生在肝硬化门静脉高压EVB的诊治和预防工作中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能包括或解决肝硬化门静脉高压EVB诊治中的所有临床问题。 因此，临床具体应用时，应认真考虑患者具体病情，医生的经验及医院可利用的条件，在征得患者及其家属意愿的基础上，制订全面合理的肝硬化门静脉高压诊疗方案。 参考文献：略 本文来源：《临床肝胆病杂志》2016年第二期 原文作者：首都医科大学附属北京佑安医院 肝病消化中心 丁惠国，北京大学第一医院 感染疾病科 徐小元等。