作者：中国微循环学会神经变性病专业委员会 路易体痴呆(dementia with Lewy body，DLB)是最常见的神经变性病之一，其主要的临床特点为波动性认知功能障碍、视幻觉和类似帕金森病(PD)的运动症状，患者的认知障碍常在运动症状之前出现，主要病理特征为路易氏体(LB)，其广泛分布于大脑皮层及脑干。 Frederick Lewy于1912年首先在原发性PD患者的中脑黑质细胞内发现一种胞浆内包涵体，随后其他学者也证实这种包涵体的存在，并被命名为LB。60年代有病理学家发现一些痴呆患者的新皮层内也存在LB，当时认为这种痴呆患者相当少见。直到80年代新的组织化学染色技术出现，可以较容易发现LB，因此，有越来越多的痴呆患者被发现与LB有关。 1961年冈崎(Okazaki)等首先对这一类痴呆患者的病理及临床表现进行了详细描述，并提出了DLB这个病名。此后，还出现了其他一些与DLB相关的疾病名称，如弥漫性路易体病、皮质路易体病、老年痴呆路易体型、阿尔茨海默病(AD)路易体变异型。1995年第一届Lewy包涵体痴呆国际工作会议统一该病命名，称为Lewy包涵体痴呆，即DLB国际疾病分类ID(ICD-10)和精神疾病诊断与统计手册第五版(DSM-V)中还未将DLB列为独立的疾病单元。 近年来研究认为，DLB占老年期痴呆的15%～20%，仅次于AD，占第2位。关于DLB患病率的流行病学调查很少。根据非基于人口的研究，DLB的患病率在65岁以上老年人所有痴呆中占的比率为3.0%～26.3%，与尸检的结果15%～25%类似。基于少量的人口学调查，在65岁以上老年人中，DLB患病率为0.1%～2.0%，在75岁以上老年人中为5.0%。DLB通常很少有家族遗传倾向。 DLB病因及发病机制目前尚不清楚。有研究证实，DLB患者的胆碱能及单胺能神经递质损伤可能与认知障碍和锥体外系运动障碍有关。遗传学研究发现，部分DLB患者和家族性PD患者存在α-突触核蛋白基因突变，该基因产物α-突触核蛋白既是LB的成分，也是老年斑的成分，推测可能与DLB的发病有关；此外，载脂蛋白ε4基因也可能是DLB的危险因素。 LB广泛分布于DLB患者的大脑皮层及皮层下核团，它是一种胞浆内的嗜伊红圆形小体。一般认为，LB是α-突触核蛋白由可溶性变为不溶性异常聚集而成，影响α-突触核蛋白表达和代谢的因素可能与DLB发病有关。在部分DLB和家族性PD中有α-突触核蛋白的基因突变，导致其第5位苏氨酸被丙氨酸替代，使α-突触核蛋白从可溶性变为不溶性而异常聚集；神经丝主要为其三联体亚单位异常聚集，影响微管蛋白的功能，使神经元的功能受损。电镜下LB为嗜锇颗粒混有螺旋管或双螺旋丝。有文献报道，LB对泛素化蛋白阳性，而tau蛋白、β-淀粉样蛋白为阴性，表明与AD的典型病理改变有明显不同。存在LB病理特征的疾病较多，其中原发性α-突触核蛋白病主要包括DLB、原发性PD及多系统萎缩，此外AD患者大脑中也可以发现LB。 尽管对该病的认识不断提高，但是关于DLB与PD和AD的关系仍有争议，尤其是PD在疾病进展过程中出现痴呆症状，许多研究人员认为存在着LB谱系疾病。40%以上的AD患者脑内会发现LB，这些患者有时也会称之为AD的LBD变异型(LBV-AD)，表明AD和DLB有重叠，使得该病的诊治困难。本共识参照Mckeith等执笔的第三次DLB共识和DSM-5发布的路易体认知功能障碍(NCDLB)的诊断标准，结合最新的研究文献，对DLB的临床特点、诊断和治疗进行系统阐述。 一、临床特点 1．临床症状： 近年来关于AD和PD的前驱期阶段的研究越来越多。有部分研究认为，在出现典型的DLB症状之前，会存在非遗忘性认知功能损害，波动性的认知损害相对较少见，快动眼睡眠行为障碍、视幻觉、抑郁、谵妄、帕金森综合征样表现、嗅觉减退、便秘和体位性低血压等前驱症状。随着疾病的进展，逐渐出现典型的DLB临床特征，其主要的特征性症状包括思维和推理能力的下降；一天至数天之内有多次意识模糊和清醒状态的交替；约50%的患者出现类似PD的运动症状包括躯干的弓形姿势、平衡障碍、肌肉强直；视幻觉；妄想；处理视觉信息困难；快动眼睡眠的梦境异常；睡眠障碍；自主神经功能异常；严重程度小于AD的记忆障碍等。 以下的临床症状有助于区别DLB与AD：认知功能波动，伴有觉醒和注意变化，波动的证据为白天过度昏睡(有充分的夜间睡眠条件下)，或者是白天的睡眠时间在2 h以上，长时间凝视远方，发作性的无序语言等，视幻觉。另外，顺行性遗忘是AD突出的症状和体征，在疾病的早期就会出现，而DLB顺行性遗忘并不突出。Mckeith等的研究认为，DLB在命名、短时或中时回忆、再认等认知测试中要好于AD，而AD在语言流利性、视知觉及执行功能方面要优于DLB。DLB患者的执行功能及视空间功能受损要比AD重，如stroop试验和数字广度试验。 其他提醒临床医生诊断DLB的症状(与AD相比)包括：视幻觉、妄想、无原因晕厥、快动眼睡眠障碍、精神类药物敏感。 2．查体和认知检查： 患者有类似PD的症状和体征，但达不到PD的诊断标准，有轻度的步态障碍，但不能用患者年迈和骨关节病来解释，静止性震颤较PD少见，在严重痴呆之前会有肌阵挛现象。直立性低血压在DLB患者中较为常见，即使是痴呆症状不严重时。 DLB通常表现有与痴呆一致的认知损害。一项研究使用简易精神状态检查(MMSE)作为认知评分的结果显示，DLB：AD：AD＋DLB为(15.6 ±8.7)分：(10.7±8.6)分：(10.6 ±8.6)分，DLB的认知测试相对较好，而另一段时间内则变成意识模糊、缄默，这些波动是DLB的特征性表现。记忆提取相对于记忆贮存损害要严重，命名检查较视空间检查(如画钟和数字抄写)相对要好。 3．实验室检查： 实验室检查不能提供诊断DLB的依据，但可以提示某些痴呆类型风险。常规的痴呆检查项目包括生化全套、血常规、甲状腺功能、维生素B12水平；如有必要，可进行梅毒、莱姆氏病或艾滋病相关的检测。脑脊液不作常规检测。近年来对DLB患者的脑脊液研究发现，AD患者脑脊液tau高于DLB，LBV-AD介于两者之间，DLB、LBV-AD和AD的脑脊液Aβ水平要高于正常，但三者之间无区别。APOE等位基因测定能够提示AD的风险。 4．影像学检查： (1)MRI：头颅MRI有助于鉴别血管性痴呆和DLB，血管性痴呆患者常会有白质缺血性病变，DLB则无。DLB的内侧颞叶结构包括海马萎缩较AD轻，但是较正常对照重；DLB的Maynert基底核和壳核萎缩较AD更显著；DLB的扣带回中、后部，颞-枕叶上部及前额叶眶面的皮质萎缩，而AD则是在海马旁回、扣带回膝部、颞极。(2)SPECT/PET：DLB患者SPECT或PET检查可以发现枕叶血流或代谢减低，而AD患者则无；用多巴胺转运分子作配体进行SPECT检查可用于辅助诊断DLB，多巴胺转运异常对于DLB诊断的敏感性超过78%且特异性超过90%。Lim等对14例临床诊断为DLB和10例临床诊断为AD的患者进行SPECT和PET检查，其中SPECT以123I-beta-CIT为示踪剂，PET以18F-氟代脱氧葡萄糖(FDG)为示踪剂，发现扣带回中后部相对完整，称为扣带回岛症。其对DLB有100%的特异性。CIT-SPECT和FDG-PET均可用来辅助诊断DLB，但是SPECT的准确性更高。 以Pit复合物B为示踪剂进行PET检查临床诊断DLB患者，其淀粉样物分布与AD类似，DLB的额叶、顶叶、楔前叶和扣带回后部可见淀粉样物沉积，而PD合并痴呆患者的淀粉样物沉积较少，这些研究表明，淀粉样物沉积可能加重DLB的痴呆，但对于其疾病性质影响甚微；如果没有针对AD和DLB的特异性治疗出现，以代谢影像的方法来提高诊断准确率并无必要。 5．病理学检查： 路易体痴呆的特征性病理学表现是LB，常和AD样病理学表现并存。LB主要存在于脑干、边缘系统及新皮层。AD样病理表现为不同部位存在不同程度的老年斑及神经原纤维缠结。 高度可能的DLB具有新皮层弥散的LB及低或中度的AD样病理表现，或边缘系统LB及低度AD病理表现。中度可能的DLB具有边缘系统为主的LB及中度AD样病理表现，或新皮层弥散的LB及高度AD样表现。低度可能的DLB具有脑干为主的LB及任一程度的AD样表现，或边缘系统为主的LB及高度AD样表现。 6．其他： DLB有脑电图检查的异常，通常早于AD，但目前尚不能作为鉴别诊断之用。某些情况下，神经心理学检查可用于区别DLB和AD，或者作为以后评估的基线。 二、DLB的诊断及诊断标准 1996年Mckeith等首先提出DLB诊断标准，2005年制定了DLB的专家共识，见表1。2013年DSM-5发布了NCDLB的诊断标准，见表2。DSM-5的标准将NCDLB分为轻度(mild)即轻度认知功能损害期及重度(major)即痴呆期。重度的诊断以渐进性认知功能障碍为必须，以波动性认知功能障碍、类似PD的运动障碍及视幻觉三大核心症状为临床特点。DLB的认知功能障碍主要表现为复杂的注意力和执行力的早期改变，幻觉、抑郁症和妄想症以一种精神错乱式的模式发生波动，类似PD的运动障碍症状常出现在认知障碍前或后一年时间内。帕金森征需与神经安定剂所致的锥体外系症状进行区别。快速眼动期睡眠行为障碍及对神经安定剂异常敏感是DLB的提示特征，使用这些药物治疗精神症状时需要极其谨慎。NCDLB的支持特点是患者经常出现反复跌倒和原因不明的知觉丧失，如晕厥和短暂的意识丧失发作，可能观察到自主神经功能紊乱，如直立性低血压和尿失禁。轻度的NCDLB诊断适用于以下患者，他们在某个阶段出现认知或功能障碍时，伴随的核心或支持要点不是足够充分，没达到重度神经认知障碍(NCD)标准。然而，对于所有轻度NCDs，经常没