方宁远 上海交通大学医学院附属仁济医院老年病科 心衰患病率和发病率随年龄增加而逐渐增加。强心、利尿、扩血管作为慢性心衰患者治疗的基本原则已广泛为临床医师所接受。心衰患者体液潴留是导致其临床症状的重要病理生理机制；而利尿剂则是去除潴留体液的重要药物。传统用于治疗心衰的利尿剂有袢利尿剂、噻嗪类利尿剂和醛固酮受体拮抗剂三类。其主要不良反应包括电解质紊乱、激活RAAS系统和交感神经系统、心律失常等。这些副作用所带来的严重影响逐渐引起了人们的关注。另外，心衰进展和恶化时常常需要加大利尿剂剂量才能达到一定的临床效果，最后即使再大的剂量亦无明显反应，表现为利尿剂作用减弱或消失的临床状态，即利尿剂抵抗。利尿剂抵抗给心衰患者液体潴留治疗带来了严峻的挑战。 近年来，随着心力衰竭治疗研究进展，新型利尿药物研发、临床试验成功，并逐渐应用于临床实践。主要包括血管加压素V2受体拮抗剂和重组人脑利钠肽。 1.血管加压素V2受体拮抗剂 血管加压素（AVP）是调节人体水平衡的激素，其通过V2受体促进体内水分贮留，维持血压。选择性V2受体拮抗剂 （lixivaptan， satavaptan和tolvaptan）具有显著的利尿效果而不增加电解质的排出。非选择性V1a/V2-受体拮抗剂（conivaptan）可用来治疗等容性或高容量性低钠血症。近年来关于血管加压素受体拮抗剂临床试验主要有EVEＲEST、ACTIV in CHF和ECLIPSE等研究。 EVEＲEST 研究选取4133例心力衰竭住院患者，采用常规利尿药治疗或加用托伐普坦（tolvaptan），随访期9.9个月。结果显示，托伐普坦具有迅速、安全、持续的脱水作用，改善低钠血症，保存肾功能；并能短期改善急性心力衰竭患者的临床症状。但两组间全因病死率、心血管病死率和心力衰竭住院率的复合终点均无显著差异。ECLIPSE研究评估托伐普坦对收缩功能不全患者血流动力学影响研究。研究对象为181 例心衰患者，在接受标准治疗中发生心力衰竭的患者，被随机分为托伐普坦15、30、60 mg组和安慰剂组。结果显示，托伐普坦有效降低PCWP、右房压力和肺动脉压力，托伐普坦3小时内增加尿量呈剂量依赖性并且对肾功能无影响。ACTIV in CHF研究入选319例心力衰竭加重患者，托伐普坦组剂量为30～90 mg/d，治疗24小时后，托伐普坦组体重减轻明显优于安慰剂组，其中伴有低钠血症的心衰患者用药后血钠浓度迅速上升。基线有低钠血症、BUN水平升高、有严重充血性心衰症状的患者，应用托伐普坦，可明显减低死亡率。血压、心率和电解质无明显变化。另一项试验纳入轻、重度稳定期心衰患者，以lixivaptan进行治疗。结果显示，Lixivaptan剂量依赖性地增加患者尿量，大剂量Lixivaptan升高血钠浓度。Conivaptan是非选择性V1a/V2受体拮抗剂，对两种受体的亲和力为V2:V1a为 10:1。研究显示，该药物显著增加患者尿量，减轻体重，但未能显著改善其临床症状。 2.重组人脑利钠肽 重组人脑利钠肽（rh-BNP）有利钠、利尿和扩管作用，并作用于神经内分泌系统，其增加心排出量而不增加心率和耗氧量，可明显改善血流动力学，是用于心衰治疗的新药。FUSION-I研究显示，奈西利肽能改善慢性失代偿性心衰患者的症状和血流动力学状态。2007年公布的FUSION II 试验，对991例门诊患者（LVEF<40%，NYHA心功能III级或IV级，肌酐清除率<60ml/min）随机分为奈西立肽和安慰剂组，疗程12周，停药后随诊12周。结果显示病死率或住院率在两组间无显著性差异。2011年ASCEND-HF研究结果显示萘西利肽对心衰患者的死亡率和再住院率没有影响，因此推荐用于常规治疗效果不佳的患者，用于改善心衰症状。 总之，新型利尿剂仍在不断的研究、实践中，相信将来定会为心衰患者的治疗带来新的希望。